Ретиноїди в лікувальній та косметичній практиці

Людмила Болотна , Харківська медична академія післядипломної освіти (Україна)

Ретиноїди – це хімічно споріднений ретинолу клас сполук, його біологічні форми, а також структурні синтетичні похідні, які суттєво відрізняються від ізопренової структури природного вітаміну А, проте діють подібним чином – через активацію ядерних ретиноєвих рецепторів регулюють процеси проліферації, диференціювання та міжклітинної. Усередині групи ретиноїдів спостерігається суттєва гетерогенність як за властивостями, так і за результатами клінічного використання.

ДОКАЗАНА ЕФЕКТИВНІСТЬ

На сьогоднішній день ретиноїди є однією з найефективніших груп препаратів. Їх використання у практику стало поворотним моментом у терапії деяких дерматозів. Останніми роками дерматокосметологи стали частіше застосовувати як топічні, а й системні ретиноїди у лікуванні хворих на акне. Це пов'язано з досвідом їх застосування в реальній клінічній практиці в Україні, а також впевненістю фахівців у високій безпеці системних ретиноїдів при тривалому застосуванні в осіб з важкими формами акне.

Ретиноїди сприяють нормалізації термінального диференціювання клітин, гальмують гіперпроліферацію епітелію вивідних проток сальних залоз, утворення детриту та полегшують його евакуацію. За рахунок цього знижується вироблення шкірного сала, полегшується його виділення, нормалізується склад, знижується запальна реакція навколо залоз.

Крім того, ці препарати мають протизапальну та імунотропну дію в гнійному осередку шляхом інгібування медіатора запалення – лейкотрієну В4. При зовнішньому та системному застосуванні ретиноїди мають антисеборейну, себостатичну, протизапальну, керато- та імуномодулюючу дію. Активують процеси регенерації в шкірі, стимулюють синтез колагену, збільшують продукцію мукополісахаридів та глікозаміногліканів.

Основні показання до застосування ретиноїдів:

• різні прояви акне;
• себорея;
• розацеа;
• хвороба Фавра-Ракушо (третиноїн);
• періоральний дерматит (ізотретиноїн);
• червоний лишай (етретинат);
• ускладнені форми псоріазу;
• вроджений іхтіоз;
• червоний волосяний висівковий лишай;
• хвороба Дар'ї (ацитретин).

В даний час розроблено рекомендації та алгоритм патогенетичної терапії різних форм акне (ХХ Всесвітній конгрес з дерматології, 2002), згідно з яким виділяють препарати першого вибору, альтернативні засоби з урахуванням статі хворих та підтримуючу терапію. Препаратами першого вибору під час лікування комедональної форми акне є топічні ретиноїди; папулопустульозної форми легкого ступеня – топічні ретиноїди та топічні антибіотики; при середньому ступені тяжкості дерматозу – системні антибіотики у комбінації з топічними ретиноїдами чи бензоїл пероксидом; при тяжкому ступені – системні ретиноїди.

Ретиноїди для зовнішньої терапії призначаються тривало, мінімальний курс лікування становить 3 місяці, після закінчення курсу необхідне призначення лікарських препаратів із профілактичною метою для запобігання загостренню захворювання. Ретиноїди проникають у шкіру безпосередньо через роговий шар (транепідермальний шлях) або через вивідні протоки залоз (трансфолікулярний шлях). У шкірі створюється градієнт концентрації ретиноїдів, що зменшується до дерми. В епідермісі ретиноїди контролюють процеси зроговіння та пігментації, у дермі – сприяють відновленню міжклітинного матриксу, що поступово деградує у процесі старіння або ультрафіолетового опромінення.

Системна терапія призначається хворим із середньоважкою або тяжкою формами вугрової хвороби, особливо у разі утворення рубців, а також при вираженій депресії, дисморфофобії на фоні легкої течії, за відсутності ефекту від зовнішньої терапії після 3 місяців застосування. Системна терапія має побічні ефекти, незначний інтервал між терапевтичною та токсичною дозами, тому має використовуватися лише за наявності суворих показань.

До ретиноїдів І покоління відносять вітамін А (ретинолу ацетат, ретинолу пальмітат), третиноїн (транс-ретиноїва кислота), ізотретиноїн, алітретиноїн (9-цис-ретиноєва кислота).

ІІ покоління включає етретинат та ацитретин.

У ІІІ покоління (аротиноїди) входять тазаротен та бексаротен. Дещо окремо стоїть адапален, похідне нафтової кислоти, що має властивості вітаміну А, але відрізняється за хімічним складом від усіх поколінь ретиноїдів.

З 1968 року синтезовано понад 1 500 ретиноїдів, вивчено їхню здатність викликати біологічні відповіді в організмі тварин і людини, проте лише кілька десятків із них сьогодні використовується в медичній практиці (табл. 1).

Ретиноїди беруть участь у регуляції транскрипції генів шляхом активації рецепторів, розташованих у ядрі. Ретиноїди (ліганди) пов'язуються з факторами транскрипції (рецептори ядра), а потім комплекс «ліганд-рецептор», що утворився, приєднується до ділянки промоції відповідного гена, в результаті чого синтезуються речовини, що зумовлюють фармакологічну дію (як лікувальну, так і побічну). Вивчення механізму дії 14 синтетичних аналогів вітаміну А дозволило виявити, що біологічний ефект мають ретиналь, ретинол, ретиноевая кислота та їх похідні. Ці сполуки модифікують проліферацію, диференціювання та функціональну активність клітин мезенхімального, екто- та ендодермального походження.

ТРЕТИНОЇН

Механізм дії. Третиноїн є природним метаболітом ретинолу. При прийомі внутрішньо пригнічує диференціювання та зростання клону змінених клітин крові, включаючи мієлолейкозні клітини людини. У 1969 р. A. Kligman повідомив, що третиноїн ефективний при акне і спробував пояснити його механізм дії. При місцевому застосуванні 0,1% третиноїн посилює проліферацію клітин у сосочковому шарі шкіри, знижує адгезію клітин, що беруть участь в утворенні вульгарних вугрів, сприяє вирівнюванню поверхні шкіри без ознак запалення.

Антикератотична дія ретиноїдів зумовлена зменшенням зчеплення рогових клітин, що пояснюється зміною складу міжклітинної речовини. Щоденне використання крему з 0,05% третиноїну для корекції фотопошкодження досить швидко призводить до зменшення глибини зморшок, що корелює з появою в епідермісі мукополісахаридів, проте швидке початкове поліпшення носить тимчасовий характер. Максимально можливе покращення досягалося через 2 роки використання крему – у дермальному матриксі відбувається часткове заміщення пошкодженого колагену знову синтезованим, збільшення мукополісахаридів у шкірі, зниження кількості меланоцитів.

Дозування. Третиноїн (Айрол, Атредерм, Локацид, Ретин-А) використовується у вигляді 0,05-0,1% крему, 0,05% лосьйону або 0,1% розчину в основному для лікування вульгарних вугрів, в клініці яких переважає утворення папул, пустул, комедонів. При обробці закритих вугрів він сприяє їх переходу у відкриті вугри або папули, які потім гояться без рубцювання, запобігає утворенню нових акне. Третиноїн призначається двічі на добу на очищену суху шкіру. Однак можливе чергування аплікацій третиноїну та бензоїлу пероксиду з інтервалом 12 або 24 годин між кожним нанесенням. Клінічна ефективність застосовуваної терапії стає очевидною через 6-8 тижнів терапії.

Третиноїн у концентрації 0,05% може використовуватись для лікування гіперпігментації, фотодерматозів. Препарат застосовують 1 раз на добу проти ночі. У літературі є повідомлення про успішне використання третиноїну при лікуванні розацеа, порушення процесів кератинізації, пігментації шкіри (хлоазму) та деяких неопластичних процесів шкіри.

ІЗОТРЕТИНОЇН

На початку 80-х років минулого століття у спеціальній літературі стали з'являтися відомості про наявність у похідної цис-ретиної кислоти (Ro-4-3780) яскраво виражених регуляторних властивостей по відношенню до сальних залоз тварин і людини. Через кілька років цей препарат був введений у клінічну практику під міжнародною назвою «ізотретиноїн» (13-цисізомер ретиноєвої кислоти).

Механізм дії. Вивченню унікальних властивостей препарату, що застосовується як місцево, так і системно, було присвячено значну кількість робіт у всьому світі. Встановлено, що ізотретиноїн, взаємодіючи з ядерними рецепторами, більше, ніж інші ретиноїди, впливає на процеси диференціювання клітин сальних залоз, що призводить до вираженого зменшення їх розмірів, придушення активності та різкого зниження показників екскреції шкірного сала. Залежно від тривалості застосування препарату розвивається його себостатична дія. Додатково ізотретиноїн має помірну імуномодулюючу дію і має протизапальний ефект. Завдяки своїм властивостям препарат використовується для лікування різних форм акне.

Клінічна ефективність. Ізотретиноїн є єдиним противугровим засобом, що має майже 100% клінічну ефективність при будь-яких формах акне, викликає виражену себостатичну дію, нормалізує процеси кератинізації корнеоцитів протоки сально-волсяного фолікула, виявляє виражену протизапальну дію. Ізотретиноїн (Роаккутан) внутрішньо призначають при конглобатній, флегмонозній і кістозній формах акне, тяжкій формі акне, резистентних до традиційної терапії, акне, що супроводжуються вираженими психоемоційними порушеннями, соціальною дезадаптацією, атипових акне за типом піо випадках достатньо місцевого застосування препарату (Ретасол, ретинова мазь 0,05% та 0,1%).

Дозування. Ізотретиноїн не використовують при пубертатному генезі акне. Початкова добова доза становить 0,05 мг/кг, але ефективність та побічні дії препарату у різних хворих відрізняються, тому через 4 тижні терапії необхідно індивідуально підібрати підтримуючу дозу від 0,1 до 1 мг/кг. Максимальну добову дозу 1 мг/кг призначають обмежений час. Добова доза приймається разом з їжею 1 раз на день або може бути поділена на 2 прийоми. Низька біодоступність (25%) при прийомі внутрішньо натще підвищується після їди (до 40%). Ефект лікування відзначається через 2-4 тижні прийому препарату. Лікування триває 12-20 тижнів. Приблизно у 85% пацієнтів спостерігається повне лікування або тривала ремісія. Повторний курс можна призначити після двомісячної перерви. Виникнення рецидивів можливе у пацієнтів молодше 25 років. Якщо рецидиви не купіруються антибіотикотерапією, знову призначають ізотретиноїн.

Для ведення пацієнтів, які страждають на рецидивні акне середнього ступеня тяжкості, у яких спостерігається непоганий терапевтичний результат від застосування топічних засобів, але процес відновлювався знову після відміни топічної терапії, розроблена стратегія з використанням режиму «малих доз» ізотретиноїну. У таких випадках ініціальна доза препарату повинна розраховуватись або в інтервалі 0,1–0,15–0,3 мг/кг/добу в перманентному (щодня) або інтермітуючому (через день) режимах прийому, або призначатися у стандартній дозі 10 мг на добу. незалежно від маси тіла з наступним ступінчастим зниженням (через 1 місяць – до 5 разів на тиждень; ще через місяць – до 3 разів на тиждень, ще через місяць – до 2 разів на тиждень; ще через місяць – до 1 разу на тиждень). Тривалість лікування ізотретиноїном за схемою "малих доз" в середньому не повинна перевищувати від 3 до 6 місяців.

Підвищення біодоступності ізотретиноїну

У 2001 році в Бельгії було запатентовано нову технологію виробництва ізотретиноїну для прийому всередину. Технологія Lidose («твердий розчин», поєднує властивості твердої оболонки препарату з характеристиками засвоюваності рідкої форми) дозволяє збільшити біодоступність ізотретиноїну на 20% порівняно з наявними на ринку продуктами, зберегти високу ефективність препарату, скоротити кількість ізотретиноїну, що приймається всередину, на 20% і, отже , знизити як добове та курсове дозування ізотретиноїну. Терапевтичне дозування Акнетину становить 0,4–0,8 мг/кг на добу, добова доза – 100–120 мг/кг маси тіла на курс терапії.

Результати трьох порівняльних досліджень біоеквівалентності Акнетину та Роаккутану, проведених у США, Франції та Бельгії, показали, що капсула Акнетину 8 мг біоеквівалентна капсулі Роаккутану 10 мг, а капсула Акнетину 16 мг біоеквівалентна капсулі Роаккутану 20 мг. Зниження вмісту ізотретиноїну в кожній капсулі на 20% потенційно має викликати менше побічних ефектів у пацієнтів. Акнетин доступний для більшої кількості пацієнтів, оскільки зниження вмісту ізотретиноїну на 20% за рахунок його екстрабіодоступності обумовлює зменшення вартості препарату на 20%. Інноваційна форма ізотретиноїну для системного застосування дозволяє значно підвищити ефективність лікування хворих на важкі форми акне.

Комбінована терапія

Зовнішньо ізотретиноїн застосовується у лікуванні акне, себорейного дерматиту, розацеа, періорального дерматиту, мазь (гель) наноситься тонким шаром 1-2 рази на добу протягом 4-12 тижнів. У клінічних рекомендаціях останніх років щодо лікування акне легкого та помірного ступеня тяжкості застосування комбінованої терапії займає одне з перших місць. Це зумовлено тим, що застосування зовнішньої комбінованої терапії посилює терапевтичний ефект, забезпечує вплив на максимально можливу кількість механізмів патогенезу акне, знижує резистентність мікроорганізмів до антимікробних засобів, покращує переносимість компонентів фіксованої комбінації, зменшує термін лікування акне. Одним з комбінованих топічних препаратів є гель Ізотрексін, що містить синтетичний ретиноїд ізотретиноїн 0,05%, що демонструє значний профіль комедолітичних і себостатичних властивостей, і антибіотик з групи макролідів еритроміцин 2%, що характеризується низьким відсотком резистентності бактерій. Гель застосовується 1-2 рази на день (вранці, увечері) протягом 8 тижнів. Надалі рекомендується застосування препарату 1 раз на день, на ніч, як підтримуюча терапія протягом 3-6 місяців.

АЦИТРЕТИН

Механізм дії. Ацитретин (метаболіт етретинату) при системному застосуванні регулює процеси регенерації, диференціювання та ороговіння клітин шкіри.

Дозування. Ацитретин (неотигазон) призначається внутрішньо при лікуванні хвороби Дар'ї, червоного плоского лишаю, кератодермії спадкової по 5-10 мг на добу. протягом 3-4 тижнів, псоріазу - по 10-25 мг на добу. протягом 4-12 тижнів з наступним прийомом в індивідуальній підтримуючій дозі (при недостатній ефективності дозу можна збільшити, але не більше 25 мг на добу).

НОВА ГЕНЕРАЦІЯ РЕТИНОЇДІВ

В останню генерацію ретиноїдів увійшли дві синтезовані речовини з ретиноїдоподібною дією. Речовина тазаротен у вигляді 0,05 та 0,1% гелю (Тазорак, Зорак), будучи проліками, у шкірі гідролізується до кислоти, яка стимулює ядерні рецептори до ретиноєвої кислоти. Через виражену подразнювальну дію препарат застосовується в основному для лікування псоріазу, рідше – акне.

Адапален – похідне нафтоївої кислоти з ретиноїдоподібною дією – є ефективним засобом у місцевій терапії акне (0,1% гель на водній основі – Діфферін, Деріва). Молекула адапалена стійка до впливу сонячного світла та кисню (на відміну від препаратів групи третиноїну) завдяки своїй ліпофільності швидко проникає у верхні шари шкіри. Терапевтична ефективність препарату пояснюється тим, що молекула адапалену селективно зв'язується з ядерними g-рецепторами ретиноєвої кислоти сально-волосяного фолікула, що призводить зрештою до зменшення зчепленості кератиноцитів та прискорює їх десквамацію. Відсутність взаємодії з ядерними a-рецепторами ретиноєвої кислоти, стимуляція яких веде до лущення та різкої сухості шкіри, дозволяє звести до мінімуму побічні реакції, що спостерігаються при використанні препаратів групи третиноїну. Протизапальна активність адапалену обумовлює зниження утворення інтерлейкінів 1a, 8, фактора некрозу пухлини a, лейкотрієну В4.

Адапален необхідно наносити 1 раз на день на очищену та суху шкіру уражених ділянок протягом 6–12 тижнів, можлива комбінація з іншими місцевими протиугревими засобами (з урахуванням ступеня тяжкості процесу). У початковий період лікування (6 тижнів) найбільший регресуючий вплив диферін надає на відкриті та закриті комедони, пустули. Папули регресують постійно протягом періоду лікування, причому зворотний розвиток незапальних елементів відбувається швидше, ніж запальних.

ПОБОЧНІ ЕФЕКТИ РЕТИНОЇДІВ

При лікуванні системними ретиноїдами часто зустрічаються небажані шкірні реакції: сухість шкіри і слизових оболонок, фаціальний дерматит, хейліт, алопеція, ламкість нігтів, пароніхія, фотосенсибілізація. З боку травної системи можливі сухість у роті, нудота, блювання, нестійке підвищення активності печінкових трансаміназ, рідко – біль у животі, діарея або запор, бульозний стоматит. З боку центральної нервової системи прояви небажаної дії спостерігаються досить рідко як запаморочення, головний біль, підвищення внутрішньочерепного тиску, тривожності, депресії, порушення зору та слуху.

Крім того, при лікуванні ретиноїдами можливе підвищення концентрації тригліцеридів плазми, зміна маси тіла. У хворих, які тривало приймали ретиноїди у високих дозах, можливий розвиток болів у м'язах та суглобах, рідко – виникнення гіперостозів.

Інші побічні ефекти ізотретиноїну або ацитретину, як правило, мало виражені та є дозозалежними, повністю регресують після закінчення лікування. Проте в процесі терапії для профілактики ретиноїдного хейліту, ретиноїдного фаціального дерматиту, ретиноїдного «сухого» кон'юнктивіту хворим доцільно рекомендувати нанесення різних зволожуючих і пом'якшувальних лікарських засобів (гігієнічна губна помада, емоленти, зволожуючі). .

Ретиноїди не призначають жінкам у період вагітності та лактації. Період між закінченням прийому ретиноїдів та вагітністю, необхідний для виключення ризику виникнення тератогенного ефекту, за даними різних авторів, становить від 2 місяців до 2 років.

Препарати цієї групи протипоказані при базально-клітинній карциномі, наявності в анамнезі епітеліоми (у тому числі сімейної), а також підвищеної чутливості до третиноїну, ізотретиноїну, ацитретину.

Системне призначення ретиноїдів протипоказане пацієнтам з вираженим порушенням функції печінки та нирок, гіпервітаміноз А, значному підвищенні ліпідів у плазмі крові, наявності новоутворень.

При застосуванні ретиноїдів необхідно проводити контроль наступних показників: рівень ліпідів плазми, активність трансаміназ печінки до початку терапії, через 1 місяць курсового застосування і потім кожні 3 місяці.

При зовнішньому застосуванні ретиноїдів практично завжди спостерігаються гіперемія та лущення шкіри в місцях нанесення препарату, а також відчуття печіння та загострення дерматозу на 1-му та 2-му тижні лікування. Використання препаратів ретиноєвої кислоти влітку через ризик виникнення пігментації обмежене.

Не можна призначати одночасно ретиноїди внутрішньо і зовнішньо, поєднувати з ультрафіолетовим опроміненням, препаратами з кератолітичною дією, проводити косметичні процедури, що відлущують (пілінги).

З метою безпеки слід уникати лікування топічними ретиноїдами у вагітних, особливо в І триместрі, не призначається дітям до статевої зрілості. Необхідно уникати контакту препарату з очима та слизовими оболонками, не можна наносити на екзематичні ділянки шкіри, ранові та опікові поверхні. Необхідно обережно наносити ліки на чутливі ділянки шкіри, наприклад, шию.

РЕТИНОЄВА КОСМЕТИКА

Пропонований сьогодні спектр косметичних продуктів з ретиноїдами досить широкий – від кремів для обличчя до засобів догляду за нігтями. Зустрічаються навіть сонцезахисні засоби, проте ретинол у разі потрапляння прямих сонячних променів втрачає активність. Більш обґрунтованим є використання ретиноїдів у косметиці після засмаги та нічних кремах, у яких нормалізують якості вітаміну А особливо важливі.

В останні роки намітилася тенденція використання ретиноєвих препаратів у комплексі з іншими засобами (крем, що містить 20% гліколеву кислоту та 0,05% третиноїну, для лікування стрій).

Використання сучасних системних та топічних ретиноїдів у вигляді монотерапії або у складі лікувального комплексу у хворих на хронічні дерматози (акне, псоріаз, іхтіоз і т. д.) сприяє досягненню вираженого клінічного ефекту, вирішенню елементів висипу та реабілітації шкіри. Маючи широкий вибір засобів для лікування та косметичної продукції для догляду за шкірою, лікар може спрямовано впливати на різні механізми розвитку дерматозів. При цьому важливою є регулярна корекція призначеного лікування та диспансерне спостереження за пацієнтом, навіть після досягнення клінічної ремісії.

Вперше опубліковано : Les Nouvelles Esthetiques Україна, №2(72)/2012