Современные возможности топических кортикостероидов

Автор: Людмила Болотная, д. м. н., профессор кафедры дерматовенерологии Харьковской медицинской академии последипломного образования (Харьков)

 

---

 

Одним их главных компонентов комплексного лечения дерматозов была и остается наружная терапия с ее уникальной возможностью непосредственного воздействия на очаг поражения. Начиная с 1952 года, когда Sulzberger  M. и Witten V. впервые сообщили об успешном опыте наружного лечения дерматоза ацетатом гидрокортизона, глюкокортикостероиды (ГКС) прочно заняли место в арсенале наиболее эффективных лекарственных препаратов для лечения воспалительных заболеваний кожи неинфекционной природы – так называемых стероид-чувствительных дерматозов (аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, экзема, гнездная алопеция и др.).

 

Кортикостероидные средства для местного применения за более чем полувековой период их использования в клинической практике пережили «взлеты и падения», однако время подтвердило их безопасность при условии правильного применения. Сегодня врач-дерматолог располагает несколькими десятками топических глюкокортикостероидов (более 50), оказывающих противовоспалительное, противоаллергическое, сосудосуживающее и антипролиферативное действие.

 

Рыночная конкуренция фармацевтических фирм, значительно обострившаяся в последние годы в Украине, обусловливает появление множества препаратов-генериков с различными торговыми названиями, которые могут существенно отличаться от аналогичных брендовых как по силе противовоспалительного действия, так и по включенным в их состав консервантам. В этих условиях выбор кортикостероидного средства иногда становится для дерматолога сложной задачей, поэтому врач должен обладать знаниями о потенциальной активности ГКС, их химической структуре, кратности использования, наличии лекарственных форм и возможных побочных эффектах. Решению этой проблемы во многом может способствовать применение рациональной классификации топических ГКС с учетом силы местного противовоспалительного действия.

 

Классификация глюкокортикостероидов

 

Стандартным тестом на выраженность противовоспалительной активности является сосудосуживающий эффект препарата, прямо коррелирующий с его клинической эффективностью. Согласно европейской классификации, топические ГКС по противовоспалительной активности можно разделить на 4 класса:

 

• слабые (класс I);
• средние (класс II);
• сильные (класс III);
• очень сильные (класс IV).

 

Разные субстанции ГКС отнесены к четырем основным классам условно, поскольку концентрация активной субстанции в лекарственной форме позволяет относить один и тот же ГКС к нескольким классам.

 

Препараты гидрокортизона ацетата, относящиеся к I классу (см. табл. 1) и обладающие наиболее мягким действием и в настоящее время в дерматологической практике почти не применяются.

 

Таблица 1. Классификация глюкокортикостероидов для наружного применения по степени активности 

Сила действия	Международное фармацевтическое название	Торговое название
Слабые	Гидрокортизона ацетат 0,1%, 0,25%, 1%, 5%	Гидрокортизон (мазь и крем)
Средние	Преднизолон 0,25%	Преднизолон (мазь)
	Клобетазона бутират 0,1%	Эмовейт
	Мазипредона гидрохлорид 0,25%	Деперзолон
	Триамцинолона ацетонид 0,1%	Фторокорт, трикорт, полькортолон
	Флуометазона пивалат 0,02%	Лоринден, локакортен
	Флуоцинолона ацетонид 0,025%	Флуцинар, синалар, синафлан
	Флуокортолон 0,025%	Ультралан
	Предникарбат 0,25%	Дерматоп
Сильные	Бетаметазона дипропионат 0,1%	Дипродерм
	Бетаметазона валерат 0,1%	Целестодерм-В, бетновейт
	Гидрокортизона бутират 0,1%	Латикорд, локоид
	Мометазона фуроат 0,1%	Элоком
	Метилпреднизолона ацепонат 0,1%	Адвантан
	Галометазона моногидрат 0,005%	Сикортен
	Будесонид 0,025%	Апулеин
	Дексаметазон 0,025%	Эсперсон
Очень сильные	Клобетазола пропионат 0,1%	Дермовейт
	Хальцинонид 0,1%	Хальцидерм

 

Значительно чаще используются топические препараты II поколения (бетаметазона валерат 0,025%, флукортолон и др.), оказывающие средний по степени выраженности эффект.

 

III поколение представлено значительным количеством топических ГКС, преимущественно галогенизированных (триамцинолона ацетонид 0,1%, флукортолона ацетонид 0,025%, флуоцинонид 0,05%, бетаметазона валерат 0,1% и т. д.). Препараты обладают умеренным или сильным противовоспалительным действием, быстро купируют выраженные островоспалительные явления, используются в лечении хронических воспалительных заболеваний кожи.

 

ГКС-препараты IV класса (клобетазола пропионат, дифлукортолона валерат) обладают очень сильной терапевтической активностью и по силе действия могут быть сравнимы с системными ГКС. Их следует использовать в лечении инфильтрированных очагов хронических дерматозов на ограниченных участках кожного покрова, гипертрофических и келоидных рубцов.

 

Довольно часто практическими врачами, игнорирующими некоторые особенности механизма действия фторированных стероидов, назначаются препараты III класса (Фторокорт, Синафлан, Флуцинар, Целестодерм), реже ІV класса (Дермовейт, Делор), приводящие к развитию местных побочных явлений (атрофия кожи, телеангиэктазии, периоральный дерматит, стероидные акне, гипертрихоз, активация вирусной, грибковой или бактериальной инфекции, замедление репаративных процессов и т. д.). Фторированные ГКС не рекомендуется применять более двух недель, наносить на кожу лица, складок в течение длительного времени в чистом виде (без антисептических средств), так как препараты фтора стимулируют активность и размножение Demodex folliculorum и возникновение периорального дерматита.

 

Появление в последние годы эффективных и безопасных негалогенизированных ГКС для наружного применения значительно расширило возможности реабилитации больных и изменило прогноз при многих кожных болезнях. Природные кортикостероиды и синтетические нефторированные аналоги (например, гидрокортизона 17-бутират, мометазона фуроат, метилпреднизолона ацепонат, предникарбат) признаются наиболее предпочтительными в применении, поскольку они удачно сочетают положительные свойства своих предшественников: обладают высокой активностью, сравнимой с силой действия фторированных ГКС, и минимальным нежелательным действием (сбалансировано влияют на экспрессию генов и не вызывают гибели чувствительных к ним клеток гипоталамуса или тимуса). Среди преимуществ этих кортикостероидов выделяют высокую липофильность, быстрое проникновение через эпидермис.

 

Спектр биологической активности и эффективность топических ГКС во многом определяют несколько наиболее важных процессов, к которым относят:

• рецепторные механизмы влияния стероидов на протеинсинтетический аппарат комплементарных клеток;
• метаболизм стероидов в коже и других органах;
• трансдермальное проникновение и взаимодействие стероидов с транспортными белками.

 

Противовоспалительный эффект

 

Противовоспалительный эффект топических ГКС в коже достигается при участии различных путей, но наибольшее значение имеет механизм, опосредованный цитозольными рецепторами глюкокортикоидов. Суть механизма состоит в том, что гормон-рецепторный комплекс, проникая в ядро клетки-мишени кожи, увеличивает экспрессию генов, кодирующих синтез липокортинов, которые ингибируют активность лизосомальной фосфолипазы А2. Это приводит к уменьшению высвобождения из мембранных фосфолипидов арахидоновой кислоты и образования из нее медиаторов воспаления – простагландинов и лейкотриенов. ГКС подавляют синтез нескольких цитокинов, включая интерлейкины 1, 2, 6, 10, фактор некроза опухоли α в различных типах клеток путем взаимодействия с ядерным рецептором для ГКС, которое вызывает репрессию транскрипции гена цитокина.

 

Другим важным механизмом провивовоспалительного действия стероидов является снижение стабильности мРНК-цитокинов и повышение восприимчивости к апоптозу. Топические ГКС оказывают выраженное антиаллергическое действие путем торможения миграции лимфоцитов, гранулоцитов, клеток Лангерганса и ингибирования их функции в местах воспаления за счет подавления экспрессии молекул адгезии. Прекращение синтеза медиаторов воспаления быстро приводит к восстановлению нарушенной проницаемости стенок сосудов, их сужению, уменьшению экссудации.

 

ГКС повышают связывание гистамина и серотонина в коже, понижают чувствительность нервных окончаний к нейропептидам и биогенным аминам. Очевидно, что топические ГКС влияют на раннюю и позднюю фазы аллергической реакции и обладают мощным противовоспалительным и мембраностабилизирующим действием, тем самым оказывают лечебный эффект в виде быстрого купирования зуда, уменьшения отека, эритемы, инфильтрации.

 

С другой стороны, ГКС тормозят синтез гликозаминогликанов, коллагена и эластина, уменьшают в эпидермисе количество внутриэпидермальных макрофагов (клеток Лангерганса), в дерме – тучных клеток, при нерациональном применении способствуют подавлению функции системы гипоталамус – гипофиз – надпочечники, развитию синдрома Кушинга, угнетению иммунных реакций, то есть могут оказывать неблагоприятное побочное влияние как системно, так и местно. Негативные моменты предсказуемы и хорошо контролируемы, терапевтический эффект топических стероидов при правильном их выборе и использовании значительно превышает вероятные побочные эффекты.

 

Скорость проникновения ГКС в дерму

 

Эффективность действия ГКС зависит от его проникновения в кожу, которое осуществляется тремя основными путями: через роговой слой эпидермиса, волосяные фолликулы, а также сальные и потовые железы. Трансэпидермальное проникновение – основной путь проникновения топических ГКС, который зависит от места нанесения препарата, возраста пациента, свойств активных компонентов, основы препарата, метода нанесения, стадии заболевания.

 

Место нанесения препарата: структура кожи на разных участках тела существенно отличается, соответственно различной является и ее проницаемость. Высокая чувствительность к ГКС характерна для области паха и мошонки, сгибов и других крупных складок. Область лица также достаточно чувствительна к влиянию топических ГКС, что обусловлено незначительной толщиной рогового слоя в этой анатомической зоне. Кожа конечностей, напротив, менее проницаема. Поэтому при некоторых заболеваниях (ладонно-подошвенный псориаз, веррукозный красный плоский лишай, узловатая почесуха и др.) эффективны лишь мази III и IV классов.

 

Возраст пациентов: топические ГКС продемонстрировали высокую эффективность в наружном лечении большинства воспалительных дерматозов детского возраста – при правильном выборе препарата, рациональном его использовании и осуществлении индивидуального подхода к пациенту.

 

Активные вспомогательные компоненты препаратов: глюкокортикостероиды не обладают антимикробным, антимикотическим и антипаразитарным действием, поэтому лечебное действие наружных ГКС целесообразно расширять и усиливать за счет включения в их состав вспомогательных лекарственных средств, обладающих антибактериальным, фунгицидным и кератолитическим действием. При заболеваниях с выраженными гиперкератотическими проявлениями (некоторые формы псориаза, хронической экземы, красного плоского лишая) с успехом применяются топические ГКС в сочетании с кератолитиками (салициловая кислота, мочевина) в определенной концентрации (Предникарб, Дипросалик, Элоком С). При воспалительных дерматозах, осложненных бактериальной или грибковой инфекцией (атопический дерматит, себорейный дерматит), в этапном лечении следует применять комбинированные препараты, содержащие ГКС и антибактериальный и/или антимикотический компонент (Имакорт, Пимафукорт, Тридерм и др.).

 

Основа препарата: скорость проникновения препарата зависит как от липофильности соединения, так и лекарственной формы (мазь, крем, лосьон). Чем более липофилен кортикостероид, тем в большей концентрации он накапливается в клетках кожи и тем медленнее выходит в кровь. Общая резорбция кортикостероидов через кожу в большинстве анатомических регионов колеблется в пределах 3–10%. Если резорбцию стероидов кожи предплечья принять за 1, то этот показатель в области век – 42, щек – 13, волосистой части головы – 3,5, ладоней – 0,83. Наибольшую степень проникновения стероидов обеспечивает мазевая основа, наименьшую – лосьоны и аэрозоли, среднюю – кремы и гели.

 

Стадия заболевания: выбор топического глюкокортикостероида зависит от стадии и степени тяжести процесса, локализации очагов поражения. При остром воспалении рекомендуются аэрозоли или кремы, при подостром и хроническом – кремы или мази. Локализация процесса на волосистой части головы требует использования препарата в форме лосьона, аэрозоля, на туловище – крема или мази, в складках – крема, лосьона, на слизистых – геля.

 

Метод нанесения: при лечении топическими глюкокортикостероидами используется несколько режимов их применения. При непрерывном режиме на пораженные участки 1–2 раза в день используется ГКС для стабилизации рецидивов дерматозов. Режим тандем-терапии (интермиттирующий) заключается в аппликации ГКС несколько раз в неделю, начиная от применения через день с постепенным уменьшением частоты до 1 раза в неделю. Тандем-терапия предусматривает ежедневное фоновое применение эмолентов (Локобейз Рипеа, Эксипиал М, Ксемоз и т. д.), что позволяет максимально продлить безрецидивный период, уменьшить частоту побочных эффектов ГКС. Применение метода нисходящей терапии (начинать лечение сильными топическими ГКС с последующим переходом на препараты с умеренной терапевтической активностью) позволяет обеспечить быстрый регресс острой фазы заболевания, избежать стероид-резистентности дерматоза. Применение в начале терапии слишком слабого препарата может привести к ухудшению или персистированию течения дерматоза, тогда как назначение высокоактивного кортикостероидного препарата коротким курсом без планового снижения объема терапии может вызвать развитие синдрома отмены в виде обострения заболевания. При распространенном воспалительном процессе (большой площади поражения) с целью уменьшения частоты побочных эффектов используется режим ступенчатой или штриховой аппликации ГКС на пораженные участки кожи, который заключается в поочередной аппликации ГКС на разные участки на протяжении суток или другого срока.

 

Вопрос дозировки

 

Важно применение топических препаратов, содержащих глюкокортикостероиды, в адекватном количестве. Для расчета оптимально необходимого количества мягкой местной формы ГКС (крема, мази) используется принцип «единицы, равной кончику пальца» (ЕКП), который является достаточно простым для пациентов. Считается, что ~1 ЕКП требуется, чтобы нанести препарат на кисть руки или пах, 2 ЕКП – на лицо или стопу, 3 ЕКП – на руку целиком, 6 ЕКП – на ногу целиком и 14 ЕКП – на туловище. Наличие различных лекарственных форм наружных стероидов обеспечивает возможность выбора, рациональность и комфортность лечения пациентов на любом этапе воспалительного процесса.

 

Резюме 

 

Топические ГКС, несмотря на их высокую эффективность, не могут стать панацеей при лечении многих хронических и распространенных кожных заболеваний. Мы категорически против неграмотного, «шаблонного» назначения этих препаратов врачами различных специальностей или самостоятельного использования больными. Бездумное увлечение этими препаратами без знания основных показаний и правил их применения может приносить больному больше вреда, чем пользы. Использование топических ГКС в лечении дерматозов должно быть строго регламентированным и проводиться только дерматологом.

 

Анализ литературы и собственный опыт позволяют утверждать, что использование стероидных препаратов значительно повышает эффективность лечения больных. Большая востребованность ГКС основывается на том, что до настоящего времени им не существует терапевтической альтернативы по скорости наступления и выраженности противовоспалительного действия. Проявляя высокую терапевтическую активность на любом этапе аллергического воспаления, ГКС быстро купируют объективные и субъективные симптомы дерматозов, подавляя основные звенья ранней и поздней фазы аллергического воспаления. В виде монотерапии топические ГКС с успехом применяются для купирования обострений при ограниченных и легких вариантах дерматозов. Эти лекарственные средства хорошо сочетаются со всеми видами системной фармакотерапии, а также фототерапией. При распространенных и тяжелых дерматозах топические стероиды в виде адъювантного терапевтического воздействия активно дополняют системные и физиотерапевтические методы лечения. Обеспечивая быстрый терапевтический ответ, наружные ГКС сокращают сроки лечения дерматозов, приводят к значительному улучшению качества жизни пациентов. Востребованность топических ГКС во многом связана и с высокой эстетической привлекательностью (быстро впитываются кожей, не оставляют следов на одежде и белье, не имеют неприятного запаха, не окрашивают кожу). В совокупности эти факторы определяют высокую комплаентность топических ГКС – приверженность пациентов к выбору именно этих средств для лечения острых и хронических дерматозов.

 

---

 

Источник: Les Nouvelles Esthetiques Украина, №1 (71), 2012, стр.70-74