Ретиноиды в лечебной и косметической практике

---

Людмила Болотная, Харьковская медицинская академия последипломного образования (Украина)

---

Ретиноиды – это химически родственный ретинолу класс соединений, его биологические формы, а также структурные синтетические производные, которые существенно отличаются от изопреновой структуры природного витамина А, однако действуют сходным образом – через активацию ядерных ретиноевых рецепторов регулируют процессы пролиферации, дифференцировки и межклеточной коммуникации клеток. Внутри самой группы ретиноидов наблюдается существенная гетерогенность как по свойствам, так и по результатам клинического использования

ДОКАЗАННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

На сегодняшний день ретиноиды являются одной из эффективных групп препаратов. Их внедрение в практику стало поворотным моментом в терапии некоторых дерматозов. В последние годы дерматокосметологи стали чаще применять не только топические, но и системные ретиноиды в лечении больных акне. Это связано с накопившимся опытом их применения в реальной клинической практике в Украине, а также появившейся уверенностью специалистов в высокой безопасности системных ретиноидов при длительном применении у лиц с тяжелыми формами акне.

Ретиноиды способствуют нормализации терминальной дифференцировки клеток, тормозят гиперпролиферацию эпителия выводных протоков сальных желез, образование детрита и облегчают его эвакуацию. За счет этого снижается выработка кожного сала, облегчается его выделение, нормализуется состав, снижается воспалительная реакция вокруг желез.

Кроме того, эти препараты оказывают противовоспалительное и иммунотропное действие в гнойном очаге путем ингибирования медиатора воспаления – лейкотриена В4. При наружном и системном применении ретиноиды оказывают антисеборейное, себостатическое, противовоспалительное, керато- и иммуномодулирующее действие. Активируют процессы регенерации в коже, стимулируют синтез коллагена, увеличивают продукцию мукополисахаридов и гликозаминогликанов.

Основные показания к применению ретиноидов:

• различные проявления акне;
• себорея;
• розацеа;
• болезнь Фавра-Ракушо (третиноин);
• периоральный дерматит (изотретиноин);
• красный плоский лишай (этретинат);
• осложненные формы псориаза;
• врожденный ихтиоз;
• красный волосяной отрубевидный лишай;
• болезнь Дарье (ацитретин).

В настоящее время разработаны рекомендации и алгоритм патогенетической терапии различных форм акне (ХХ Всемирный конгресс по дерматологии, 2002), согласно которому выделяют препараты первого выбора, альтернативные средства с учетом пола больных и поддерживающую терапию. Препаратами первого выбора при лечении комедональной формы акне являются топические ретиноиды; папулопустулезной формы легкой степени – топические ретиноиды и топические антибиотики; при средней степени тяжести дерматоза – системные антибиотики в комбинации с топическими ретиноидами или бензоил пероксидом; при тяжелой степени – системные ретиноиды.

Ретиноиды для наружной терапии назначаются длительно, минимальный курс лечения составляет 3 месяца, после окончания курса необходимо назначение лекарственных препаратов с профилактической целью для предотвращения обострения заболевания. Ретиноиды проникают в кожу напрямую через роговой слой (транэпидермальный путь) или через выводные протоки желез (трансфолликулярный путь). В коже создается градиент концентрации ретиноидов, уменьшающийся по направлению к дерме. В эпидермисе ретиноиды контролируют процессы ороговения и пигментации, в дерме – способствуют восстановлению межклеточного матрикса, постепенно деградирующего в процессе старения или ультрафиолетового облучения.

Системная терапия назначается больным со среднетяжелой или тяжелой формами угревой болезни, особенно в случае образования рубцов, а также при выраженной депрессии, дисморфофобии на фоне легкого течения, при отсутствии эффекта от наружной терапии по истечении 3 месяцев применения. Системная терапия имеет побочные эффекты, незначительный интервал между терапевтической и токсической дозами, поэтому должна использоваться только при наличии строгих показаний.

К ретиноидам I поколения относят витамин А (ретинола ацетат, ретинола пальмитат), третиноин (транс-ретиноевая кислота), изотретиноин, алитретиноин (9-цис-ретиноевая кислота).

II поколение включает этретинат и ацитретин.

В III поколение (аротиноиды) входят тазаротен и бексаротен. Несколько особняком стоит адапален, производное нафтоевой кислоты, обладающее свойствами витамина А, но отличающееся по химическому составу от всех поколений ретиноидов.

С 1968 года синтезировано более 1 500 ретиноидов, изучена их способность вызывать биологические ответы в организме животных и человека, однако только несколько десятков из них сегодня используется в медицинской практике (табл. 1).

Ретиноевые препараты		Концентрация / основа / торговое название	Основные показания
Топические препараты	Ретинол	0,01–0,1% крем	Косметические показания
	Пальмитат (ацетат) ретинола	0,5–5% лосьон, крем	Косметические показания
	Ретинальдегид	0,05% крем, гель, лосьон (Диакнеаль)	Акне, косметические показания
	Третиноин	0,05–0,1% крем, 0,05% лосьон, 0,1% раствор (Ретин-А, Айрол, Локацид и др.)	Акне, гиперпигментация, болезнь Фавра–Ракушо
	Изотретиноин	0,01–0,05–0,1% (мазь), 0,025% раствор (Ретиноевая мазь, Ретасол), 0,05% гель (Изотрексин), 0,05% крем (Ренова)	Акне легкой или средней тяжести, фотостарение
	Алитретиноин	0,1% гель (Панретин)	Саркома Капоши
	Мотретинид	0,1% крем (Тасмадерм)	Акне легкой или средней тяжести
	Адапален	0,05% гель и крем (Дифферин), мазь (Дерива, Дерива С)	Акне легкой или средней тяжести
	Тазаротен	0,05% гель (Зорак), 0,1% крем, раствор 0,1% гель (Тазорак)	Псориаз, акне легкой или средней тяжести
Системные препараты	Третиноин	Капсулы 10 мг (Весаноид)	Острая промиелоцитарная лейкемия
	Изотретиноин	Капсулы 10 и 20 мг (Роаккутан), 8 и 16 мг (Акнетин)	Тяжелая форма акне
	Алитретиноин	Капсулы 10 и 30 мг (Токтино)	Хроническая экзема кистей
	Этретинат	Капсулы 10 и 25 мг (Тигазон)	Псориаз, другие нарушения кератинизации
	Ацитретин	Капсулы 10 и 20 мг (Неотигазон)	Псориаз, врожденный ихтиоз, болезнь Дарье, болезнь Девержи

Ретиноиды участвуют в регуляции транскрипции генов путем активации рецепторов, расположенных в ядре. Ретиноиды (лиганды) связываются с факторами транскрипции (рецепторы ядра), а затем образовавшийся комплекс «лиганд-рецептор» присоединяется к участку промоции соответствующего гена, в результате чего синтезируются вещества, обусловливающие фармакологическое действие (как лечебное, так и побочное). Изучение механизма действия 14 синтетических аналогов витамина А позволило выявить, что биологическим эффектом обладают ретиналь, ретинол, ретиноевая кислота и их производные. Эти соединения модифицируют пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность клеток мезенхимального, экто- и эндодермального происхождения.

ТРЕТИНОИН

Механизм действия. Третиноин является естественным метаболитом ретинола. При приеме внутрь подавляет дифференцировку и рост клона измененных клеток крови, включая миелолейкозные клетки человека. В 1969 г. A. Kligman сообщил, что третиноин эффективен при акне и впервые попытался объяснить его механизм действия. При местном применении 0,1% третиноин усиливает пролиферацию клеток в сосочковом слое кожи, снижает адгезию клеток, участвующих в образовании вульгарных угрей, способствует выравниванию поверхности кожи без признаков воспаления.

Антикератотическое действие ретиноидов обусловлено уменьшением сцепления роговых клеток, что объясняется изменением состава межклеточного вещества. Ежедневное использование крема с 0,05% третиноина для коррекции фотоповреждения довольно быстро приводит к уменьшению глубины морщин, коррелирующей с появлением в эпидермисе мукополисахаридов, однако быстрое первоначальное улучшение носит временный характер. Максимально возможное улучшение достигалось через 2 года использования крема – в дермальном матриксе происходит частичное замещение поврежденного коллагена вновь синтезированным, увеличение мукополисахаридов в коже, снижение числа меланоцитов.

Дозировки. Третиноин (Айрол, Атредерм, Локацид, Ретин-А) используется в виде 0,05–0,1% крема, 0,05% лосьона или 0,1% раствора в основном для лечения вульгарных угрей, в клинике которых преобладает образование папул, пустул, комедонов. При обработке закрытых угрей он способствует их переходу в открытые угри или папулы, которые затем заживают без рубцевания, предотвращает образование новых акне. Третиноин назначается 2 раза в сутки на очищенную сухую кожу. Однако возможно чередование аппликаций третиноина и бензоила пероксида с интервалом 12 или 24 часов между каждым нанесением. Клиническая эффективность применяемой терапии становится очевидной через 6–8 недель терапии.

Третиноин в концентрации 0,05% может использоваться для лечения гиперпигментации, фотодерматозов. Препарат применяют 1 раз в сутки на ночь. В литературе имеются сообщения об успешном использовании третиноина при лечении розацеа, нарушении процессов кератинизации, пигментации кожи (хлоазма) и некоторых неопластических процессов кожи.

ИЗОТРЕТИНОИН

В начале 80-х годов прошлого столетия в специальной литературе стали появляться сведения о наличии у производного цис-ретиноевой кислоты (Ro-4-3780) ярко выраженных регуляторных свойств по отношению к сальным железам животных и человека. Спустя несколько лет этот препарат был введен в клиническую практику под международным названием «изотретиноин» (13-цисизомер ретиноевой кислоты).

Механизм действия. Изучению уникальных свойств препарата, применяемого как местно, так и системно, было посвящено значительное число работ во всем мире. Установлено, что изотретиноин, взаимодействуя с ядерными рецепторами, больше, чем другие ретиноиды, влияет на процессы дифференцировки клеток сальных желез, что приводит к выраженному уменьшению их размеров, подавлению активности и резкому снижению показателей экскреции кожного сала. В зависимости от длительности применения препарата развивается его себостатическое действие. Дополнительно изотретиноин оказывает умеренное иммуномодулирующее действие и обладает противовоспалительным эффектом. Благодаря своим свойствам препарат используется для лечения различных форм акне.

Клиническая эффективность. Изотретиноин является единственным противоугревым средством, обладающим почти 100% клинической эффективностью при любых формах акне, вызывает выраженное себостатическое действие, нормализует процессы кератинизации корнеоцитов протока сально-волсяного фолликула, оказывает выраженное противовоспалительное действие. Изотретиноин (Роаккутан) внутрь назначают при конглобатной, флегмонозной и кистозной формах акне, тяжелой форме акне, резистентных к традиционной терапии, акне, сопровождающихся выраженными психоэмоциональными нарушениями, социальной дезадаптацией, атипичных акне по типу пиодермии лица, наличии склонности к образованию рубцов, в более легких случаях достаточно местного применения препарата (Ретасол, ретиноевая мазь 0,05% и 0,1%).

Дозировки. Изотретиноин не используют при пубертатном генезе акне. Начальная суточная доза составляет 0,05 мг/кг, но эффективность и побочные действия препарата у разных больных отличаются, поэтому через 4 недели терапии необходимо индивидуально подобрать поддерживающую дозу от 0,1 до 1 мг/кг. Максимальную суточную дозу 1мг/кг назначают ограниченное время. Суточная доза принимается вместе с пищей 1 раз в день или может быть разделена на 2 приема. Низкая биодоступность (25%) при приеме внутрь натощак повышается после приема пищи (до 40%). Эффект лечения отмечается через 2–4 недели приема препарата. Лечение продолжается 12–20 недель. Примерно у 85% пациентов наблюдается полное излечение или длительная ремиссия. Повторный курс можно назначить после двухмесячного перерыва. Возникновение рецидивов возможно у пациентов моложе 25 лет. Если рецидивы не купируются антибиотикотерапией, вновь назначают изотретиноин.

Для ведения пациентов, страдающих рецидивирующими акне средней степени тяжести, у которых наблюдается неплохой терапевтический результат от применения топических средств, но процесс возобновлялся вновь после отмены топической терапии, разработана стратегия с использованием режима «малых доз» изотретиноина. В таких случаях инициальная доза препарата должна рассчитываться либо в интервале 0,1–0,15–0,3 мг/кг/сут в перманентном (ежедневно) или интермиттирующем (через день) режимах приема, либо назначаться в стандартной дозе 10 мг в сутки независимо от массы тела с последующим ступенчатым снижением (через 1 месяц – до 5 раз в неделю; еще через месяц – до 3 раз в неделю, еще через месяц – до 2 раз в неделю; еще через месяц – до 1 раза в неделю). Продолжительность лечения изотретиноином по схеме «малых доз» в среднем не должна превышать от 3 до 6 месяцев.

Повышение биодоступности изотретиноина

В 2001 году в Бельгии была запатентована новая технология производства изотретиноина для приема внутрь. Технология Lidose («твердый раствор», сочетает свойства твердой оболочки препарата с характеристиками усвояемости жидкой формы) позволяет увеличить биодоступность изотретиноина на 20% по сравнению с имеющимися на рынке продуктами, сохранить высокую эффективность препарата, сократить количество принимаемого внутрь изотретиноина на 20% и, следовательно, снизить как суточную и курсовую дозировку изотретиноина. Терапевтическая дозировка Акнетина составляет 0,4–0,8 мг/кг в сутки, суточная доза – 100–120 мг/кг массы тела на курс терапии.

Результаты трех сравнительных исследований биоэквивалентности Акнетина и Роаккутана, проведенных в США, Франции и Бельгии, показали, что капсула Акнетина 8 мг биоэквивалентна капсуле Роаккутана 10 мг, а капсула Акнетина 16 мг биоэквивалентна капсуле Роаккутана 20 мг. Снижение содержания изотретиноина в каждой капсуле на 20% потенциально должно вызывать меньшее число побочных эффектов у пациентов. Акнетин доступен для большего числа пациентов, так как снижение содержания изотретиноина на 20% за счет его экстрабиодоступности обусловливает уменьшение стоимости препарата на 20%. Инновационная форма изотретиноина для системного применения позволяет значительно повысить эффективность лечения больных с тяжелыми формами акне.

Комбинированная терапия

Наружно изотретиноин применяется в лечении акне, себорейного дерматита, розацеа, периорального дерматита, мазь (гель) наносится тонким слоем 1–2 раза в сутки в течение 4–12 недель. В клинических рекомендациях последних лет по лечению акне легкой и умеренной степени тяжести применение комбинированной терапии занимает одно из первых мест. Это обусловлено тем, что применение наружной комбинированной терапии усиливает терапевтический эффект, обеспечивает влияние на максимально возможное количество механизмов патогенеза акне, снижает резистентность микроорганизмов к антимикробным средствам, улучшает переносимость компонентов фиксированной комбинации, уменьшает сроки лечения акне. Одним из комбинированных топических препаратов является гель Изотрексин, содержащий синтетический ретиноид изотретиноин 0,05%, демонстрирующий значимый профиль комедолитических и себостатических свойств, и антибиотик из группы макролидов эритромицин 2%, характеризующийся низким процентом резистентности бактериальной фолликулярной флоры. Гель применяется 1–2 раза в день (утром, вечером) на протяжении 8 недель. В последующем рекомендуется применение препарата 1 раз в день, на ночь, в качестве поддерживающей терапии в течение 3–6 месяцев.

АЦИТРЕТИН

Механизм действия. Ацитретин (метаболит этретината) при системном применении регулирует процессы регенерации, дифференцировки и ороговения клеток кожи.

Дозировки. Ацитретин (неотигазон) назначается внутрь при лечении болезни Дарье, красного плоского лишая, кератодермии наследственной по 5–10 мг/сут. в течение 3–4 недель, псориаза – по 10–25 мг/сут. на протяжении 4–12 недель с последующим приемом в индивидуальной поддерживающей дозе (при недостаточной эффективности дозу можно увеличить, но не более 25 мг/сут.).

НОВАЯ ГЕНЕРАЦИЯ РЕТИНОИДОВ

В последнюю генерацию ретиноидов вошли два синтезированных вещества с ретиноидоподобным действием. Вещество тазаротен в виде 0,05 и 0,1% геля (Тазорак, Зорак), являясь пролекарством, в коже гидролизуется до кислоты, которая стимулирует ядерные рецепторы к ретиноевой кислоте. Из-за выраженного раздражающего действия препарат применяется в основном для лечения псориаза, реже – акне.

Адапален – производное нафтоевой кислоты с ретиноидоподобным действием – является эффективным средством в местной терапии акне (0,1% гель на водной основе – Дифферин, Дерива). Молекула адапалена устойчива к воздействию солнечного света и кислорода (в отличие от препаратов группы третиноина), благодаря своей липофильности быстро проникает в верхние слои кожи. Терапевтическая эффективность препарата объясняется тем, что молекула адапалена селективно связывается с ядерными g-рецепторами ретиноевой кислоты сально-волосяного фолликула, что приводит в конечном итоге к уменьшению сцепленности кератиноцитов и ускоряет их десквамацию. Отсутствие взаимодействия с ядерными a-рецепторами ретиноевой кислоты, стимуляция которых ведет к шелушению и резкой сухости кожи, позволяет свести к минимуму побочные реакции, наблюдаемые при использовании препаратов группы третиноина. Противовоспалительная активность адапалена обусловливает снижение образования интерлейкинов 1a, 8, фактора некроза опухоли a, лейкотриена В4.

Адапален необходимо наносить 1 раз в день на очищенную и сухую кожу пораженных участков в течение 6–12 недель, возможна комбинация с другими местными противоугревыми средствами (с учетом степени тяжести процесса). В начальный период лечения (6 недель) наибольшее регрессирующее влияние дифферин оказывает на открытые и закрытые комедоны, пустулы. Папулы регрессируют постоянно в течение периода лечения, при этом обратное развитие невоспалительных элементов происходит быстрее, чем воспалительных.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ РЕТИНОИДОВ

При лечении системными ретиноидами довольно часто встречаются нежелательные кожные реакции: сухость кожи и слизистых оболочек, фациальный дерматит, хейлит, алопеция, ломкость ногтей, паронихия, фотосенсибилизация. Со стороны пищеварительной системы возможны сухость во рту, тошнота, рвота, нестойкое повышение активности печеночных трансаминаз, редко – боли в животе, диарея или запор, буллезный стоматит. Со стороны центральной нервной системы проявления нежелательного действия наблюдаются достаточно редко в виде головокружения, головной боли, повышения внутричерепного давления, тревожности, депрессии, нарушения зрения и слуха.

Кроме того, при лечении ретиноидами возможно повышение концентрации триглицеридов плазмы крови, изменение массы тела. У больных, длительно принимавших ретиноиды в высоких дозах, возможно развитие болей в мышцах и суставах, редко – возникновение гиперостозов.

Другие побочные эффекты изотретиноина или ацитретина, как правило, мало выражены и являются дозозависимыми, полностью регрессируют по окончании лечения. Тем не менее в процессе терапии для профилактики ретиноидного хейлита, ретиноидного фациального дерматита, ретиноидного «сухого» конъюнктивита больным целесообразно рекомендовать нанесение различных увлажняющих и смягчающих лекарственных средств (гигиеническая губная помада, эмоленты, увлажняющие глазные капли по типу «искусственной слезы» и др.).

Ретиноиды не назначают женщинам в период беременности и лактации. Период между окончанием приема ретиноидов и беременностью, необходимый для исключения риска возникновения тератогенного эффекта, по данным разных авторов, составляет от 2 месяцев до 2 лет.

Препараты этой группы противопоказаны при базально-клеточной карциноме, наличии в анамнезе эпителиомы (в том числе семейной), а также повышенной чувствительности к третиноину, изотретиноину, ацитретину.

Системное назначение ретиноидов противопоказано пациентам с выраженным нарушением функции печени и почек, гипервитаминозе А, значительном повышении липидов в плазме крови, наличии новообразований.

При применении ретиноидов необходимо проводить контроль следующих показателей: уровень липидов плазмы крови, активность трансаминаз печени до начала терапии, через 1 месяц курсового применения и затем каждые 3 месяца.

При наружном применении ретиноидов практически всегда наблюдаются гиперемия и шелушение кожи в местах нанесения препарата, а также чувство жжения и обострение дерматоза на 1-й и 2-й неделе лечения. Использование препаратов ретиноевой кислоты летом из-за риска возникновения пигментации ограничено.

Нельзя назначать одновременно ретиноиды внутрь и наружно, сочетать с ультрафиолетовым облучением, препаратами с кератолитическим действием, проводить отшелушивающие косметические процедуры (пилинги).

В целях безопасности следует избегать лечения топическими ретиноидами у беременных, особенно в I триместре, не назначается детям до наступления половой зрелости. Необходимо избегать контакта препарата с глазами и слизистыми оболочками, нельзя наносить на экзематозные участки кожи, раневые и ожоговые поверхности. Необходимо с осторожностью наносить лекарство на чувствительные участки кожи, например, шею.

РЕТИНОЕВАЯ КОСМЕТИКА

Предлагаемый сегодня спектр косметических продуктов с ретиноидами достаточно широк – от кремов для лица до средств по уходу за ногтями. Встречаются даже солнцезащитные средства, однако ретинол при попадании прямых солнечных лучей теряет активность. Более обоснованным является использование ретиноидов в косметике после загара и ночных кремах, в которых нормализующие качества витамина А особенно важны.

В последние годы наметилась тенденция использования ретиноевых препаратов в комплексе с другими средствами (крем, содержащий 20% гликолевую кислоту и 0,05% третиноин, для лечения стрий).

Использование современных системных и топических ретиноидов в виде монотерапии или в составе лечебного комплекса у больных хроническими дерматозами (акне, псориаз, ихтиоз и т. д.) способствует достижению выраженного клинического эффекта, разрешению элементов сыпи и реабилитации кожи. Располагая широким выбором средств для лечения и косметической продукцией для ухода за кожей, врач может направленно воздействовать на различные механизмы развития дерматозов. При этом важным является регулярная коррекция назначенного лечения и диспансерное наблюдение за пациентом, даже после достижения клинической ремиссии.

Впервые опубликовано: Les Nouvelles Esthetiques Украина, №2(72)/2012