Ретиноиды в косметике: возможности применения

---

Алла Беловол, к. м. н., доцент, заведующая кафедрой дерматологии, венерологии и медицинской косметологии Харьковского национального медицинского университета (Украина, Харьков)
Светлана Ткаченко, к. м. н., доцент кафедры дерматологии, венерологии и медицинской косметологии Харьковского национального медицинского университета (Украина, Харьков)

---

Появившись в конце XX века вслед за лекарственными средствами с ретиноидами, косметика на основе ретинола не только способствовала ретиноидному буму в косметологии, но и вызвала настороженность и предубеждение некоторых потребителей и профессионалов

Несмотря на многочисленные клинические исследования эффективности средств с ретиноидами, некоторые специалисты скептически относятся к их результатам и не торопятся внедрять в свою практику. Безопасность ретиноидов в косметике также является предметом обсуждения. Впрочем, в последние годы появились новые данные о клинической эффективности и безопасности косметики с ретиноидами, которые, возможно, покажутся убедительными даже последним скептикам.

Ретиноиды – это природные или синтетические соединения, проявляющие сходное с ретинолом (витамин А) действие. Из более четырех тысяч исследованных к настоящему времени ретиноидов стадии клинического применения достигли лишь несколько соединений, которые вводятся в рецептуры лекарственных и косметических средств. Это ретинол (витамин А) и его изомеры - ретинальдегид, эфиры ретинола (ретинилацетат, ретинилпальмитат); неароматические ретиноиды – третиноин, изотретиноин, алитретиноин; моноароматические ретиноиды – этретинат, транс-ацитретин, мотретинид; полиароматические ретиноиды – адапален, тазаротин, бексаротин; новые ретиноиды – селетиноид G, аротиноид, этретин.

Топическое действие ретиноидов в косметологии имеет несколько точек приложения (схема 1). Благодаря эластостимулирующему и эластопротекторному действию они успешно применяются в антивозрастных программах, а подавление ангиогенеза, меланогенеза и восстановление популяции клеток Лангерганса позволяют успешно использовать ретиноиды при фотостарении, куперозе, гипермеланозах. Ретиноевые пилинги, помимо вышеуказанных свойств, эксплуатируют также кератолитическое действие и способность усиливать синтез эпидермальных липидов и восстанавливать эпидермальный барьер. Комедолитическое, себостатическое, противовоспалительное, регенерирующее и антибактериальное действие ретиноидов делает их популярным ингредиентом антиакне-косметики.

Из истории ретиноидов
История ретиноидов восходит к Древнему Египту, где для лечения куриной слепоты использовалась бычья печень. Во время Первой мировой войны был обнаружен ряд жизненно важных функций витамина А в организме млекопитающих. В начале 1930-х годов была определена химическая структура ретинола и проведены первые исследования с использованием витамина для лечения акне (опубликованы в 1943 году). Третиноин, или трансретиноевые кислоты, был впервые использован в дерматологической терапии в 1959 году, после десятилетия активных исследований. В начале 1980-х годов Альберт Клигман из университета Пенсильвании, испытывая трансретиноевую кислоту для лечения акне у женщин, обнаружил, что она разглаживает морщины, вызванные действием солнечного облучения, а в 1997 году появился лекарственный крем «Ренова» (третиноин) для лечения фотостарения. В этом же году тазаротин (ретиноид для системного лечения псориаза) в исследованиях топического использования продемонстрировал эффективность в лечении фотостарения кожи.

В последующем рецептуры с третиноином подвергались различным модификациям, позволяющим нивелировать раздражающее действие (гель «Ретин-А микро», крем «Авита»). Появляется первый лекарственный крем с тазаротином («Эвейдж») для коррекции фотостарения кожи.

Проблема поиска различных ретиноидов для решения дерматокосметических проблем связана с тем, что клеточный метаболизм регулируют различные ретиноидные рецепторы, отвечающие за различные процессы, чувствительные к различным ретиноидам, поэтому действие одного ретиноида может существенно отличаться от действия другого. Кроме того, ретиноевая кислота (третиноин) дает побочные эффекты, вдобавок такие средства достаточно дорогостоящие. Сейчас исследования в этой области направлены на поиск оптимального ретиноида для косметологии, который бы сохранял эффективность при отсутствии побочных действий и был экономически доступен для потребителя.

Клеточный метаболизм ретиноидов

Ретиноиды проникают в кожу напрямую через роговой слой (трансэпидермальный путь) и через выводные протоки желез (трансфолликулярный путь). В эпидермисе ретиноиды контролируют процессы ороговения и пигментации, а в дермальном слое способствуют восстановлению межклеточного матрикса. Трансфолликулярный путь позволяет получить повышенную концентрацию ретиноидов непосредственно в фолликулах, что особенно ценно при коррекции акне.

Ретинол, содержащийся в пище и косметических препаратах, легко проникает через мембрану, в клетке метаболизируется в ретиналь, ретиноевую кислоту или откладывается в виде сложного эфира. Ретиналь, неустойчивая форма витамина А, легко превращается в ретиноевую кислоту, тяжелее – в сложный эфир ретинола (схема 2). Это ограничивает его способность накапливаться в клетке. Сложные эфиры витамина А (ретинилпальмитат и ретинилацетат) более стабильны, однако плохо проникают через клеточную мембрану и действуют на поверхности (заживление, рубцевание). В клетке кожи фермент эстераза гидролизует эфир до ретинола, который затем окисляется до своего активного метаболита ‒ ретиноевой кислоты. Следует отметить их более низкую проницаемость через роговой слой по сравнению с третиноином.

Третиноин (трансретиноевая кислота) обладает достаточно высоким раздражающим потенциалом и используется в медицинских целях в течение ограниченного времени. При системном и топическом использовании легко проходит через клеточную мембрану, поэтому ее применение следует контролировать: избыток витамина А приводит к раздражению кожи.

Изотретиноин. В 1991 году были опубликованы результаты исследования использования изотретиноина в концентрации 0,05% для коррекции фотостарения кожи. Переносимость крема была хорошей, что позволило увеличить во второй части опытов концентрацию изотретиноина до 0,1%.

Изотретиноин оказался эффективным в коррекции фотостарения кожи (ответ на лечение регистрировали на 36-й неделе применения), хорошо переносился и не вызывал значительного раздражения. Кроме того, комбинация изотретиноина 0,5% с солнцезащитным кремом также способствовала улучшению состояния фотоповрежденной кожи (по данным профилометрии) и показала высокий профиль толерантности.

Тазаротен. Спустя 10 лет после исследований изотретиноина были опубликованы результаты исследования тазаротен-геля 0,1% при фотостарении кожи. Гель оказался эффективным в снижении шероховатости кожи и мелких морщин, улучшении гидратации кожи, уменьшении атрофии эпидермиса и атипии кератиноцитов. Позже были обнаружены другие гистологические эффекты тазаротена: увеличение толщины эпидермиса и уплотнение рогового слоя. Эффективность различных концентраций тазаротена изучалась в сравнении с третиноином 0,05%. Более быстрый ответ на тазаротен был отмечен на 12-й и 20-й неделях лечения, однако к концу полного курса терапии не было никакого различия в общем улучшении между третиноином и тазаротеном. Последующие 24-недельное и 28-недельное исследования продемонстрировали преимущества геля тазаротена 0,1%. Клиническое улучшение на фоне применения тазаротена продолжало нарастать и не достигло плато к 52-й неделе лечения. Кроме того, не было системного накопления препарата, и плазменный уровень тазаротеновой кислоты был ниже, чем уровень эндогенных ретиноидов.

Ретинол и его производные

Действительно, стабильный и концентрированный витамин А может быть бесценным для людей, не переносящих ретиноиды или не имеющих возможности их приобрести. Сегодня в косметических средствах используется ретиноевая кислота (только профессиональные пилинги), ретинол, ретинальдегид, эфиры ретинола. Антивозрастное действие ретиноидов обусловлено следующими эффектами: эластостимулирующим и эластопротекторным, антиоксидантным, антиангиогенезным, антимеланогенезным. Традиционно применяется при фотостарении. Ретинальдегид также успешно применяется в антиакне-косметике (антибактериальное действие против P. acnes и S. аureus). Эфиры ретинола являются эффективным УФ-фильтром, работающим в спектре УФ-В (аналогично фотофильтру SPF 20).

Последние клинические исследования косметического средства с ретинолом значительно расширили диапазон его использования в коррекции возрастных изменений кожи. Исследовали косметический эффект применения ретинола при выраженном хронобиологическом старении. Группа добровольцев включала пациенток старше 80 лет с выраженным хроностарением кожи, которые в течение 24 недель применяли лосьон ретинола 0,4% три раза в неделю (по регламенту). Аппликации производились на внутреннюю поверхность предплечья, то есть зону, практически не подвергавшуюся фотостарению. Учитывая слабые барьерные свойства кожи этого участка (в связи с физиологическими особенностями, возрастной атрофией) и развитие временных контактных реакций, регламент нанесения в некоторых случаях изменялся, поэтому фактически обработку кожи проводили 1,6 раз в неделю. В группе женщин, применявших лосьон ретинола, регистрировали достоверное разглаживание мелких морщин, увеличение уровня ГАГ (на 40%), коллагена I (более чем в 2 раза), улучшение тактильных ощущений. Ретинол показал положительный эффект коррекции фотостарения кожи, например, в коррекции утолщения эпидермиса, повышенной активности металломатриксных протеиназ, снижения синтеза коллагена, хотя он был в 20 раз менее активен, чем третиноин. С другой стороны, ретинол является менее раздражающим, чем его естественный метаболит третиноин. Тем не менее ретинол очень неустойчив и легко деградирует в неактивные метаболиты. Исследования клинической эффективности комбинации ретинола и гидрохинона, по сравнению с третиноином, показали одинаковую эффективность разглаживания периокулярных морщин, уменьшения шершавости кожи в динамике 4,8 и 12 недель. Обе субстанции обладают свойством уменьшать общую пигментацию кожи в динамике 4, 8, 12 недель, однако в комплексе их эффективность оказалась выше.

Производные витамина А (ретинол, ретинальдегид, ретинола ацетат и пальмитат) не связываются с ретиноевыми рецепторами напрямую, поэтому их не относят к истинным ретиноидам. В клетке происходит конвертация витамина А в ретиноевую кислоту (третиноин и другие ретиноиды), степень которой индивидуальна и является предметом дебатов ученых всего мира. Невозможность определить количество третиноина после аппликации ретинола связана с активацией 4-гидроксилазы РК-энзима, метаболизирующего третиноин. Индукция этого фермента приводит к уменьшению аккумуляции третиноина в коже и объясняет более высокие эффективные концентрации ретинола при меньшем раздражающем действии. Поэтому только стабильные и высококонцентрированные препараты ретинола способны оказать ретиноидоподобное действие. На практике либо концентрация витамина А так низка, что ее недостаточно для конвертации в ретиноиды, либо он быстро разрушается в коже, будучи нестабильным. Этим отчасти объясняется более высокая стоимость лечебной косметики с ретиноидами по сравнению с экстемпоральными прописями или продуктами масс-маркет.

Производные ретинола, такие как ретинола пропионат и N-формил аспартам ретинол, были предложены в качестве ингредиентов косметики антифотостарения, так как они более стабильны и показали некоторые положительные эффекты в экспериментальных исследованиях. Ретинальдегид, естественный предшественник третиноина и метаболит ретинола, обладает биологической активностью и хорошей переносимостью в терапии фотостарения кожи. Крем ретинальдегида 0,05% эффективен в коррекции фотостарения, что было продемонстрировано с помощью ультразвука и реологических методов. Оптическая профилометрия показала, что ретинальдегид в концентрации 0,05% значительно уменьшает морщины и неровности фотоповрежденной кожи. Кроме того, ретинальдегид лучше переносился, чем третиноин.

Вопросы безопасности ретиноидной косметики

При использовании ретиноидной косметики возможно появление время от времени легкого шелушения, сухости, раздражения, что требует уменьшения частоты нанесения и дополнительного использования эмолентов. Такие препараты не рекомендуют в случаях гиперреактивной кожи, а частота развития аллергического дерматита составляет в среднем 5%. Не следует использовать ретиноиды в течение недели после агрессивных косметических процедур (эпиляция, пилинги и др.), перед инсоляцией, сочетать с приемом больших доз витамина А, фотосенсибилизаторов (тиазидов, тетрациклинов, фторхинолонов, фенотиазинов, сульфаниламидов). Невзирая на низкую концентрацию и ничтожную всасываемость в кровь, лучше воздержаться от топических ретиноидов во время беременности. В экспериментах на животных превышение дозы третиноина в 320 раз не вызывало тератогенного эффекта, но увеличение в 1 000 раз ‒ оказывало. Неизвестно, проникает ли наружно применяемый третиноин в женское молоко, поэтому лактирующим женщинам рекомендуется соблюдать осторожность. Косметика на основе изомеров ретинола считается абсолютно безопасной для беременных, учитывая слабую конвертацию ретинола в третиноин, однако при ее использовании необходимо избегать зоны груди и сосков при лактации. Следует помнить, что изменение физиологических показателей кожи у беременных и лактирующих может повлиять на переносимость косметики с ретинолом и его изомерами.

Правила применения ретиноидной косметики:

• наносить на сухую кожу через 30 минут после умывания;
• первый раз нанести на ночь; если кожа чувствительная, смыть через 1 час;
• если появляется раздражение, уменьшить частоту нанесений (1 раз в 2‒3 дня);
• наносить на ночь, если переносимость хорошая ‒ дважды в день;
• наносить небольшое количество на всю пораженную поверхность, избегать попадания в глаза и рот;
• утром всегда использовать солнцезащитный крем;
• при необходимости наносить увлажняющий крем до или после применения ретиноида.

При назначении антивозрастных средств с ретиноидами необходимо правильное взаимодействие специалиста с пациентом. Отказ пациента от применения данной косметики может быть связан с неправильным ее применением (использование на мацерированной коже, после домашнего пилинга, применение большого объема препарата), закономерная контактная реакция кожи часто ошибочно принимается за аллергическую реакцию (легкая гиперемия, жжение, шелушение трактуются как аллергический дерматит). Препараты лечебной косметики на основе ретинола и его изомеров имеют серьезную научную базу и убедительные результаты клинических исследований. Специалист должен объяснить клиенту правила использования ретиноидных антивозрастных косметических препаратов, настроить на длительный курс (минимум 3‒6 месяцев), предупредить о возможном дискомфорте, который не требует отмены препарата, научить изменять режим использования и дополнять курс эмолентами и фотопротекторами в случае необходимости.

Впервые опубликовано: KOSMETIK international journal, №1 (47) / 2012