Регенерация повреждений кожного покрова

Заживление раны важно рассматривать на общефизиологическом уровне, с учетом системных реакций организма. Клеточных биологов интересуют в первую очередь межклеточные коммуникации и молекулярные каскады, их обеспечивающие. Вопросы настолько сложные, что почти каждая научная статья заканчивается разными вариациями фраз на тему «требуется дальнейшее изучение».

Существует несколько классификаций стадий заживления раны. В зависимости от типа повреждения и других особенностей некоторые стадии могут проявляться в разной степени, но в целом можно отметить наличие следующих этапов.

Самой первой и часто очень короткой (обычно измеряющейся в минутах, так как занимает от секунд до нескольких часов) фазой является гемостаз — то есть процесс свертывания крови, который вовлекает в рану тромбоциты и лейкоциты. Отдельно процесс коагуляции крови и формирования сгустка детально описан.

Непосредственно для заживления раны важным является факт высвобождения ряда сигнальных молекул из альфа-гранул тромбоцитов, который уже можно считать частью следующей стадии — воспаления, — которая продлится от нескольких часов до нескольких суток, а в некоторых случаях может затянуться на больший период. Эта фаза характеризуется высокой активностью иммунных клеток, главным образом нейтрофилов, которые борются с инфекцией, а также выделяют свои сигнальные молекулы, способные координировать деятельность других клеток.
На этом же этапе в работу включаются макрофаги, которые в зависимости от типа могут выполнять разные функции: макрофаги М0 — находятся в покое, М1 — участвуют в этой фазе (провоспалительные), М2 — участвуют в следующей фазе пролиферации (противовоспалительные или репаративные).

Макрофаги не только «убирают мусор» за нейтрофилами (фагоцитируя дебрис, остатки инфекционных агентов), а и выделяют множество сигнальных молекул, вовлекающих в процесс другие типы клеток. В фазе воспаления участвуют разные иммунные клетки, в зависимости от потребности и свойств повреждения.

Следующей фазой считают фазу пролиферации — то есть восстановления количества клеток. Здесь уже в работу вступает противовоспалительная популяция макрофагов и главные игроки — фибробласты. На этом этапе важно убрать всю «истерику» иммунной системы, так как организм (при успешном прохождении предыдущей фазы) получает сигнал о том, что «враг разбит» и пора снижать интенсивность агрессивных действий и потихоньку убирать поле боя и механически застраивать территорию.

Фибробласт — одна из самых загадочных клеток нашего организма. Клеток этого типа много, они встречаются в разных местах, но главной особенностью фибробласта в процессе заживления повреждения является его динамичность и «родство» с мезенхимальной мультипотентной клеткой. Существует несколько классификаций фибробластного дифферона и разные формулировки определения близости к мезенхимальной мультипотентной клетке, но грубо можно представить фибробласт как некое функциональное состояние, которое при одних условиях обеспечивает синтез внеклеточного матрикса и выделение одной группы сигнальных молекул, а при других условиях — «переформатируется» в пролиферативно активную клетку с другим набором выделяемых сигнальных молекул.

Для заживления раны очень важным является процесс «эпителиально-мезенхимальных переходов», который характеризуется тем, что условно подвижный мезенхимальный фенотип позволяет клетке переместиться в место наибольшей потребности, а там «заякориться» и превратиться в элемент стабильного эпителия, клетки которого не способны передвигаться. В норме такие переходы происходят только в процессе внутриутробного развития и заживления раны. Они же являются важной частью развития онкологических заболеваний, так как принимают участие в распространении опухолевых клеток. Фибробласт в заживлении раны работает и как «строитель», и как «менеджер» — регулируя пролиферацию и работу других типов клеток.

На этапе восстановления, кроме фибробластов, к процессу подключаются и сами мультипотентные клетки, однако отличить их в этих условиях не всегда представляется возможным. Разные функциональные состояния фибробластов — от приближенного к ранне-мезенхимальному до миофибробласта, характеризуются разными свойствами и задачами (иногда противоположными по эффекту). Множество работ сейчас посвящено именно взаимодействиям фибробластов с другими типами клеток. Выясняется, что фибробласт может «найти подход» к очень многим клеточным типам и, в зависимости от ситуации, способен выделять разные вещества, модулирующие работу «коллег». В зависимости от тяжести повреждения фаза пролиферации может занять от нескольких дней до нескольких недель и включать как восстановление непосредственно кожного покрова, так и более глубокую работу с подключением реконструкции васкуляризации и иннервации. Соответственно, привлекаться в таких случаях будут разные группы клеток.

На этапе восстановления важную роль играют стволовые клетки разной степени потентности от мультипотентных до унипотентных (клетки-предшественницы) и разного эмбрионального происхождения, потому что нужно послойно восстановить всю тканевую структуру и паракринно «поруководить» всеми регенеративными процессами. Известно, что стволовые клетки кожи представлены производными разных зародышевых листков: в базальном слое эпидермиса находятся клетки, образовавшиеся из эктодермы, в дерме — из мезенхимы, в волосяных фолликулах — из нервного гребня, плюс существует отдельная популяция — предшественники меланоцитов. Каждый из этих типов выполняет свои задачи, восстанавливая ткань и возвращая микроокружение в спокойное состояние. При обширных повреждениях, приводящих к системной реакции, часто в очаг «приходят» стволовые клетки из соседних слоев или даже больших депо мультипотентных клеток. Это происходит благодаря явлению под названием хоуминг — способности стволовой клетки перемещаться по экстренному вызову. С помощью рецепторов на своей поверхности клетка улавливает сигналы о помощи и «устремляется» по градиенту концентрации химического сигнала в место, где нужна в данный момент больше всего.

Следующим этапом является ремоделирование, которое может происходить на протяжении длительного периода. На этом этапе замещаются все созданные фибробластами «на скорую руку» конструкции: заменяются коллагены, приводится в порядок вид на месте раны и все возвращается в максимально приближенную к периоду «до повреждения» форму. Успех этой фазы зависит от степени повреждения и регенеративного потенциала организма.

На каждом из этапов, к сожалению, может произойти сбой и тогда организм имеет дело с патологическим ранозаживлением, которое может выражаться по-разному. Иногда фибробласты могут «слишком халатно отнестись» к эстетике процесса и перегнуть с синтезом коллагена, не отследив его характеристики — тогда, например, появляются рубцы и шрамы. Иногда все процессы идут с ошибками (особенно ярко это может выражаться на границе фаз воспаления и пролиферации) и заживление не завершается, приводя к хроническим ранам и даже язвам.

Источник: The Innate Immune System in Acute and Chronic Wounds 2015 DOI: 10.1089/wound.2014.0608
*Гемостаз – воспаление – пролиферация – ремоделирование; От секунд до минут --- 2 часа – 2 дня --- 3 дня – недели --- недели-месяцы-годы; Относительное время после травмы; Нарушенное разрешение воспаления может привести к хроническим незаживающим ранам

В целом на эффективность заживления раны может влиять множество факторов, среди которых — генетические особенности, состояние и количество стволовых клеток (разных типов), локализация повреждения, разный уровень экспрессии факторов роста, цитокинов и т. д., возраст, наличие заболеваний (особенно диабета), картина существования микробиома и инфекции в организме, циркадный ритм, работа катехоламиновой системы, баланс нейромедиаторов, фаза цикла для женщин.

---

Впервые опубликовано: Косметолог № 1, 2019