Стимулирование метаболизма кожи: возможности трансмембранного протеина

История великих открытий часто начинается со случайностей. Именно так произошло и с белком Клото в далеком 1997 году, когда японские исследователи во главе с Макото Куро-о открыли ген Клото.

Исследуя трансгенных мышей, экспрессирующих натрий-протонный обменник, ученые случайно повредили локус соседнего гена, и мыши показали поразительный феномен, напоминающий старение человека. Этот феномен отмечался:

• замедлением роста;
• гипогонадизмом;
• атрофией кожи, тимуса;
• кальцификацией сосудов и мягких тканей;
• остеопорозом;
• легочной эмфиземой.

Напротив, чрезмерная экспрессия Klotho у мышей приводила к увеличению продолжительности жизни. Поэтому открытый ген был назван в честь одной из богинь судьбы богини Klotho, которая прядет нить жизни.

Первоначально научное сообщество отнеслось к этому открытию скептически и даже отрицательно. Но исследования повторяли, проводили новые. И сегодня ген Klotho и белок Klotho, синтезируемый благодаря экспрессии данного гена, по праву называют геном и белком долголетия.

Прошло уже 27 лет с момента открытия, исследования продолжаются, но уже не на этапе изучения функциональных возможностей этого белка в организме, а на стадии поиска терапевтических путей использования полученной информации относительно данного белка.

На сегодняшний день нам достоверно известно, что:

• белок Klotho присутствует в разных тканях, активнее всего вырабатываясь в почках и головном мозге;
• существует три основных изомерных формы белка Klotho – альфа, бета и гамма;
• альфа-Klotho является наиболее исследуемой формой и считается важнейшей для старения.

Функционально в организме существуют две формы белка – трансмембранная форма, постоянно находящаяся на поверхности клеток и регулирующая их работу, и секретируемая форма, которая образуется после отделения части трансмембранной формы от поверхности мембраны, попадает в кровь и циркулирует в ней. Секретированный Klotho действует как гуморальный фактор, регулирующий активность многих гликопротеинов на поверхности клетки, включая ионные каналы и факторы роста, такие как рецепторы инсулина/инсулиноподобного фактора роста-1. Поэтому часто можно услышать, когда белок Klotho называют не белком, а гормоном. Это касается именно циркулирующей секретируемой формы белка.

Функциональные возможности белка:

• регулирует уровень фосфата в крови, уменьшая риск возрастной гиперфосфатемии;
• влияет на минеральный обмен веществ, регулируя уровень кальция в крови. Достаточная активность белка Klotho снижает риск возрастной кальцификации сосудов;
• участвует в регуляции уровня глюкозы, инсулина и липидов;
• поддерживает гомеостаз: Клото помогает поддерживать баланс внутренней среды организма;
• трансмембранная форма влияет на работу клеток и межклеточного пространства.

Доказано, что белок влияет минимум на пять сигнальных путей регуляции метаболизма всего организма: IGF, WNT, p53, SIRT1, NF-kB, замедляя старение и улучшая все биохимические процессы клеток.

Воздействие на инсулиноподобный фактор роста уменьшает возрастное истощение клеток с помощью инсулина и инсулиноподобного фактора и продлевает функциональную активность клеток.

Выступая в роли основного корецептора к FGF (фактору роста фибробластов), трансмембранная форма белка регулирует активность внутриклеточных процессов: 

• усиливает активность протеосом – ферментов, работающих как внутриклеточные детоксиканты, улучшая выведение из клеток разных метаболитов, поврежденного белка, токсинов;
• стимулирует активность митохондрий, усиливая производство трех из семи видов сиртуинов, которые вырабатываются в клетках, продлевая их молодость;
• работает как активный антиоксидант, восстанавливая поврежденные свободными радикалами молекулы и усиливая собственный антиоксидантный статус, который стимулирует выработку фермента супероксиддисмутазы в клетках.  

Роль белка Клото в старении кожи

Уровень белка Клото в организме с возрастом снижается. Это приводит к нарушению метаболизма, накоплению свободных радикалов и других изменений, способствующих старению кожи.

Исследования показали, что:

• низкий уровень Клото снижает активность всех клеток кожи, что проявляется такими возрастными изменениями кожи, как тусклость, морщины, утрата эластичности и пигментация;
• снижение экспрессии Клото вне возраста наблюдается при акне, розацеа и других дерматозах;
• искусственное повышение уровня Клото может замедлить старение кожи и улучшить ее состояние.

Возможности белка Клото в стимулировании метаболизма в коже

Исследования белка Клото открывают новые возможности для разработки средств anti-age. Вот некоторые из них:

1. Стимуляция выработки коллагена: Клото может стимулировать выработку коллагена, отвечающего за эластичность и упругость кожи.
2. Уменьшение морщин: Клото может помочь разгладить морщины и сделать кожу более гладкой.
3. Осветление пигментации: Клото способствует уменьшению пигментных пятен и делает кожу более однородной.
4. Защита от ультрафиолетового облучения: Клото может помочь защитить кожу от повреждений, вызванных ультрафиолетовым облучением.
5. Регуляция сосудистой стенки – белок является отличным регулятором активности и прочности сосудистой стенки.

Учитывая, что белок больше синтезируется в почках и головном мозге, именно в этих направлениях проводят самые активные исследования Klotho. В неврологии, доказав возможности белка снижать риск возникновения когнитивных проблем, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, ученые проводят исследования в поисках терапевтических подходов к профилактике и лечению указанных проблем. В нефрологии главным направлением исследований является поиск путей снижения склонности и скорости возникновения почечной недостаточности и недостаточности из-за различных почечных патологий.

В эстетической сфере проводятся исследования возможностей белка в лечении различных дерматозов и замедлении процессов старения. Вот ссылки на некоторые из них:

• Связь между белком Klotho и меланомой и немеланомным раком кожи у взрослого населения США: перекрестное исследование

August 28, 2023, Nargiza Sadr, BSN, MS2 , Rehan Qayyum, MD, MHS, SFHM, FAHA.  PMID: 37752937  PMCID: PMC10518330    

DOI: 10.1016/j.jdin.2023.08.014 

• Ассоциация полиморфизмов Клото со здоровым старением: систематический обзор и мета-анализ

Danilo Di Bona, Giulia Accardi, Claudia Virruso, Giuseppina Candore, and Calogero Caruso Published Online: 16 Apr 2014 

PMID: 24164579  DOI: 10.1089/rej.2013.1523

• Полиморфизм гена Klotho, связанный со здоровым старением и долголетием: доказательства мета-анализа

Zewu Zhu, Weiping Xia, Yu Cui, Feng Zeng, Yang Li, Zhongqing Yang, Chen Hequ, Department of Urology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan 410008, China, December 2018, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30633899/

Несмотря на то, что исследования в этом направлении еще продолжаются, в дерматоэстетической косметологии мы уже имеем практическую реализацию полученных знаний о белке Klotho благодаря французскому бренду Renophase, который использует индуктор Klothо для стимуляции выработки собственного белка в коже.

В 2019 году бренд предложил первый в мире запатентованный протокол ремоделирования шеи с индуктором протеина Klotho. Были проведены собственные исследования возможностей индуктора в этой программе. Вот некоторые из них.

• Биопсия в зоне щеки

На нижеприведенных фото мы видим:

• увеличение клеточных слоев эпидермиса;
• увеличение коллагеновых волокон, утолщение папиллярной дермы;

x280 – Van Guison Colouring

Фото 1-2. Биопсия в зоне щеки

• Тесты in vitro на фибробластах

Фото 3 А-В. Изображение белка Klotho в необработанном NHDF и NHDF, обработанном RC при концентрации 10 ppm. Ядра обозначены синим цветом, а белок Klotho – зеленым

Рис. 1. Диаграмма экспрессии белка Klotho, количественно определенная с помощью флуоресцентной микроскопии

• Тесты на фибробластах для проверки синтетической активности клеток

Рис. 2. Активация синтеза коллагена и эластина независимо от возраста клеток. Демонстрация обновления синтетической способности клеток. YF – молодые фибробласты; US – состарившиеся необработанные фибробласты; TF – состарившиеся обработанные фибробласты

Предложенная программа ремоделирования шеи проста в использовании и эффективна как в моновиде, так и при комбинировании с другими методами.

На фото ниже можно увидеть результаты ремоделирования шеи после курса из шести процедур, которые проводились один раз в неделю.

Фото 4 А-D. Результаты процедуры ремоделирования шеи.

Мы видим улучшение упругости кожи, ее наполнение, что проявлялось даже после одной процедуры, уменьшение морщин и улучшение качества кожи в целом. Курс проводился у женщин в период менопаузы. Полученные результаты показывают перспективность использования этого направления в комплексных anti-age программах для женщин всех возрастов, и в период менопаузы тоже.

Программа отлично сочетается с инъекциями и аппаратными способами, в особенности при сочетании с фотопроцедурами из-за наличия в космецевтических средствах Renophase фотоактивных молекул, усиливающих эффективность фотопрограмм.

Хотя исследования в отношении белка Klotho в косметологии еще продолжаются, уже сейчас мы уверенно можем сказать, что Klotho это:

• интересный многофункциональный актив;
• имеет перспективы применения в разных областях медицины;
• отличный универсальный стимулятор в коже;
• будущее anti-age медицины.

И я уверена, что впереди нас ждет самое интересное в отношении белка Klotho.