Гипокалорийная диета и ее миметики в антивозрастной медицине

2017-02-28

Уже на протяжении тысячелетий человечество неустанно ищет «эликсир молодости», но лишь последние десятилетия, ознаменованные революционными открытиями в биологии и медицине, приблизили нас к этой цели весьма ощутимо. Вместе с тем следует признать, что большинство технологий увеличения максимальной продолжительности жизни и замедления первичного старения , изучаемых и предлагаемых фундаментальной геронтологией и антивозрастной медициной, все еще небесспорны. Пожалуй, на сегодня единственным общепризнанным среди специалистов эффективным способом увеличения максимальной продолжительности жизни является ограничение калорийности рациона при обязательном восполнении дефицита эссенциальных нутриентов. Именно о гипокалорийной диете / калорийной рестрикции (от лат. restrictio – «ограничение») и так называемых миметиках (веществах, имитирующих действие других субстанций) гипокалорийной диеты как о способах сохранения здоровья, замедления старения и увеличения продолжительности жизни пойдет речь в этой статье.

Молекулярно-биологические эффекты гипокалорийной диеты

С тех пор как в 1935 году McCay et al. впервые продемонстрировали на крысах, что гипокалорийная диета / рестрикция калорий замедляет первичное старение и увеличивает максимальную продолжительность жизни примерно на 20–50%, были проведены сотни исследований, которые засвидетельствовали аналогичный эффект у дрожжей, дрозофил, червей, рыб, мышей и крыс.

Молекулярно-биологические эффекты калорийной рестрикции довольно хорошо изучены в эксперименте. Установлено, что в числе прочего гипокалорийная диета влияет на первичное звено жизнедеятельности – экспрессию генов, чем и объясняется ее столь существенный эффект на процессы старения. Однако существует ряд не менее важных результатов, не связанных с модификацией активности генов. Ниже представлены основные молекулярно-биологические эффекты гипокалорийной диеты, известные на текущий момент:

разнонаправленное влияние на гены, контролирующие репарацию клетки и ее гибель, – семейство сиртуинов (Sirt) и другие;
снижение образования свободных радикалов;
снижение процессов гликации белка;
уменьшение повреждения белка и ускорение его элиминации;
изменение активности ферментов, контролирующих метаболизм белка;
модификация активности шаперонов (белков теплового шока) – молекул, которые восстанавливают поврежденные белки;
модуляция процессов апоптоза (программированной клеточной гибели);
уменьшение повреждения и улучшение репарации ДНК;
уменьшение системного воспаления;
снижение гликолиза посредством увеличения чувствительности к инсулину.

В свою очередь, данные биологические механизмы обусловливают нижеследующие клинические эффекты:

оптимизацию секреции гормонов (особенно тех, уровень которых снижается с возрастом, – ДГЭА, гормона роста и др.);
уменьшение жировой массы (включая жир сальника с одновременным увеличением мышечной массы);
положительное влияние на ССС, включая уменьшение ЧСС, артериального давления, улучшение липидного профиля;
улучшение чувствительности тканей к инсулину и снижение уровня глюкозы;
увеличение синтеза белка;
снижение окислительного стресса;
снижение температуры тела и расходования энергии;
стимуляцию факторов роста, в том числе BDNF (фактор роста нервов);
улучшение мозговой деятельности, включая память, когнитивные функции и настроение.

Апробация гипотезы на приматах

Пока представляется маловероятным, что когда-либо будет совершенно точно определен эффект, оказываемый гипокалорийной диетой на максимальную продолжительность жизни человека. Однако вполне возможно ответить на аналогичный вопрос в исследовании, проведенном на ближайших родственниках человека – приматах. С 1989 года в США изучается влияние гипокалорийной диеты на процессы старения у макак-резус. Ожидается, что в течение следующих 15–20 лет данное исследование окончательно установит, увеличивает ли рестрикция калорий максимальную продолжительность жизни у приматов. Даже если учитывать, что макаки-резус не относятся к человекообразным обезьянам, очевидно, что данные этих исследований можно будет экстраполировать на человека с гораздо большим основанием, чем данные исследований на грызунах и более мелких животных.

До 2008 года исследователи могли докладывать только о промежуточных результатах работы, но уже тогда они выглядели обнадеживающими. Сообщалось, что у макак гипокалорийная диета вызывает метаболические и физические изменения, ассоциированные с увеличением максимальной продолжительности жизни в ранее проведенных экспериментах на других животных. В частности, ограничение калорий защищает от развития инсулинорезистентности и сахарного диабета ІІ типа, уменьшает факторы риска атеросклероза, снижает уровень трийодтиронина (Т3), уровень общего метаболизма и температуру тела, выраженность оксидативного стресса, концентрацию важного митогенного агента – инсулиноподобного фактора роста I (IGF-1) – и провоспалительного интерлейкина-6 (IL-6), а также замедляет старение иммунной системы.

В июле 2009 года в журнале Science были обнародованы результаты 20-летнего исследования, проведенного группой ученых из университета Висконсина (Мадисон). К 2009 году большинство из 76 макак-резус в обеих группах достигли своей старости (25 лет и старше; известная максимальная продолжительность жизни – около 40 лет), и исследователи получили возможность говорить о долгосрочном влиянии калорийной рестрикции как минимум на вторичное старение у приматов. Оказалось, что от болезней, связанных со старением (сердечно-сосудистые заболевания, рак, диабет, атрофия головного мозга), в контрольной группе умерло в три раза больше особей, чем в опытной (14 из 38 против 5 из 38). Количество сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных опухолей в экспериментальной группе было в 2 раза меньше. В контрольной группе зарегистрировано 5 случаев сахарного диабета II типа и 11 случаев нарушенной толерантности глюкозы / инсулинорезистентности, тогда как в группе калорийной рестрикции не было выявлено ни одного подобного случая. Примечательно, что на гипокалорийной диете обезьяны потеряли жировую массу, сохранив при этом мышечную. Также выявлено, что ограничение калорий способствовало сохранению объема мозга – в особенности в отделах, отвечающих за когнитивную и моторную деятельность. И наконец, в опытной группе обезьяны выглядели несравнимо более сохранными (молодыми) по всем меркам.

По мнению исследовательской группы и других экспертов, полученные результаты уже сейчас (хотя и с оговорками) можно экстраполировать на людей, так как обезьяны подвержены тем же хроническим возрастным заболеваниям, что и люди: ожирению, метаболическому синдрому, диабету, дегенеративным изменениям мозга. Основными причинами смертности у них, так же как и у людей, являются сердечно-сосудистые заболевания и рак. Конечно, для того чтобы сделать окончательные выводы, нужно будет дождаться гибели последней макаки, а это может занять еще 15–20 лет, но уже сейчас очевидно, что гипокалорийная диета работает. И даже если она не оправдает ожиданий в плане увеличения максимальной продолжительности жизни, полученные к сегодняшнему дню данные о ее мощном профилактическом эффекте уже являются веским основанием для апробации данного метода на людях.

Калорийная рестрикция: исследования на добровольцах

Поскольку прямое исследование влияния рестрикции калорий на продолжительность жизни человека невозможно, в настоящее время ученым приходится ориентироваться на суррогатные критерии. При этом возможно 3 подхода:

при первом ориентируются на появление у человека адаптивных реакций и прочих изменений (генетических, метаболических, гормональных и пр.), аналогичных тем, что обнаруживались ранее у животных и достоверно ассоциировались с профилактикой первичного старения / увеличением максимальной продолжительности жизни;
второй подход подразумевает оценку признаков вторичного старения, то есть в первую очередь возрастных заболеваний, чаще всего ведущих к смерти;
при третьем подходе измеряют физиологические параметры, которые неизбежно прогрессивно ухудшаются с возрастом, – так называемые биомаркеры старения.

Разумеется, все три критерия тесно взаимосвязаны, и их совместная оценка является наиболее целесообразной и надежной.

В настоящее время информация о влиянии гипокалорийной диеты на человека поступает из двух основных источников, среди которых:

большой многоцентровой проект CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Calorie Intake), инициированный Национальным институтом старения США в 2002 году, который объединил усилия трех исследовательских центров: Tufts University (Boston, Massachusetts), Pennington Biomedical Research Center (Baton Rouge, Louisiana) и Washington University (St. Louis, Missouri);
Caloric Restriction Society (Общество калорийной рестрикции), члены которого добровольно придерживаются гипокалорийной диеты в расчете на то, что смогут получить те же благоприятные эффекты, что были продемонстрированы на животных моделях.

Нужно отметить, что по всем трем вышеописанным категориям суррогатных маркеров наблюдаемые эффекты являются весьма позитивными и обнадеживающими.

Calerie

В Pennington Biomedical Research Center в первой фазе исследования CALERIE (сокращение калорий на 25% в течение 6 месяцев у мужчин и женщин с избыточным весом в возрасте 25–50 лет) было отмечено:

снижение массы тела на 10% за счет жировой ткани (включая внутрипеченочные жировые отложения);
существенное снижение температуры тела, суточного расходования энергии, уровня трийодтиронина (T3);
снижение уровня инсулина натощак и улучшение чувствительности к инсулину.

Очень близкие данные были получены в первой фазе CALERIE и в Washington University (сокращение калорий на 20% в течение 6 месяцев у мужчин и женщин с избыточным весом в возрасте 50–60 лет).

Во вторую фазу исследования CALERIE, в которую также были вовлечены все три центра, были включены здоровые мужчины и женщины в возрасте 25–45 лет с индексом массы тела от 22 до 28 кг/м2. Данная фаза, длившаяся 2 года и завершившаяся в апреле 2012 года, подразумевала снижение калорийности рациона на 25%.

Общество калорийной рестрикции

Еще более интересные сведения были получены при обследовании добровольцев из Caloric Restriction Society. Данную работу выполняла та же группа ученых из Washington University, что задействована в проекте CALERIE. Внимание ученых было сосредоточено на факторах риска атеросклероза. В исследовании сравнивали членов Caloric Restriction Society в возрасте 50 ± 10 лет, находившихся около 6 лет на гипокалорийном рационе (1 112–1 958 ккал/день), и здоровых добровольцев, соответствующих по возрасту и полу, находящихся на так называемой типичной американской диете (1 976–3 537 ккал/день). Таким образом, ограничение калорийности рациона составило около 30%, как и в большинстве лабораторных исследований, проводившихся ранее.

В группе калорийной рестрикции были выявлены все те же существенные отличия от контрольной группы, что и в остальных исследованиях, а именно: более низкий ИМТ и процент жира в организме, более благоприятный липидный профиль, более низкий уровень глюкозы и инсулина натощак, более низкий уровень маркеров системного воспаления – С-реактивного белка и фактора некроза опухоли α (TNF-α). Уровень трийодтиронина (Т3) также был существенно ниже в группе калорийной рестрикции и находился в нижнем диапазоне нормальных значений. Аналогичная динамика была отмечена для одного из ростовых факторов – трансформирующего фактора роста β1 (TGF β1). Сравнительные данные суммированы в таблице 1.

Табл. 1. Сравнительная характеристика факторов риска атеросклероза в опытной и контрольной группе. Гипокалорийная диета против западной (источник: Holloszy J., Fontana L. Caloric Restriction in Humans // Exp Gerontol. – 2007, August; 42(8):709–712)

	Западная диета	Гипокалорийная диета
Возраст (33)	52,3 ± 10	51,4 ± 12
Мужчины:женщины	29:4	29:4
Индекс массы тела (ИМТ), кг/м2 (33)	24,8 ± 3,2	19,6 ± 1,6 *
Общий % жира в организме (33)	23,1 ± 7	8,4 ± 7 *
% жира на туловище (33)	23,4 ± 9,7	4,6 ± 5,7 *
Систолическое АД, мм рт. ст. (33)	130 ± 13	103 ± 12 *
Диастолическое АД, мм рт. ст.(33)	81 ± 9	63 ± 7 *
Общий холестерол (мг/дл) (33)	202 ± 33	162 ± 34 *
Холестерол-ЛПНН (мг/дл) (33)	122 ± 30	86 ± 24 *
Холестерол-ЛПВН (33)	52 ± 15	64 ± 18 **
Соотношение о. хол./хол.-ЛПВП (33)	4,2 ± 1,2	2,5 ± 0,5 *
Триглицериды (мг/дл) (33)	143 ± 93	58 ± 18 *
Глюкоза натощак (мг/дл) (33)	95 ± 9	84 ± 8 *
Инсулин натощак (мкЕ/мл) (33)	7,4 ± 6	1,5 ± 0,9 *
ФНОα (пг/мл) (28)	1,5 ± 0,9	0,7 ± 0,5 **
С-реактивный белок (мг/л) (31)	1,1 ± 1,2	0,2 ± 0,3 *
TGFβ1 (нг/мл) (31)	22,1 ± 6,6	14,9 ± 3,1 *
Трийодтиронин, Т3 (нг/дл) (28)	91 ± 13	74 ± 22 *
Прим. В круглых скобках указано количество обследованных/ * P<0,001. ** P<0,01.

Интересной находкой было более низкое артериальное давление, чем в группе сравнения, – приблизительно 100/60 мм рт. ст. Заинтересованные данным фактом, исследователи запросили у семейных врачей испытуемых информацию о состоянии их здоровья до начала диеты. На основании этих данных появилась возможность не только сравнивать текущие показатели в опытной и контрольной группах, но и ретроспективно оценить динамику показателей внутри самой опытной группы. Данные представлены в таблице 2. Видно, что уже через год гипокалорийной диеты происходило очень заметное снижение артериального давления. Давно доказано, что более низкое артериальное давление определяет более низкий уровень сердечно-сосудистой смертности и большую продолжительность жизни у человека.

Табл. 2. Динамика факторов риска атеросклероза у членов Caloric Restriction Society (источник: Holloszy J., Fontana L. Caloric Restriction in Humans // Exp Gerontol. – 2007, August ; 42(8):709–712)

	До диеты	Через 1 ± 0,3 года	Через 6,5 ± 4,8 лет
Индекс массы тела (ИМТ) кг/м2	23,7 ± 2,6 (33)	20,3 ± 2,0 (28)	19,6 ± 1,6 (33)
Общий холестерол (мг/дл)	211 ± 36 (24)	165 ± 33 (16)	159 ± 36 (24)
Холестерол-ЛПНН (мг/дл)	124 ± 37 (20)	94 ± 21 (14)	89 ± 30 (20)
Холестерол-ЛПВН (мг/дл)	47 ± 8 (20)	59 ± 13 (14)	64 ± 21 (20)
Соотношение о. хол./хол.-ЛПВП	4,5 ± 1,1 (20)	2,9 ± 0,6 (14)	2,6 ± 0,5 (20)
Триглицериды (мг/дл)	134 ± 81 (24)	68 ± 22 (16)	49 ± 14 (24)
Систолическое АД мм рт. ст.	131 ± 15 (20)	112 ± 12 (14)	101 ± 9 (20)
Диастолическое АД мм рт. ст.	82 ± 9 (20)	71 ± 7 (14)	61 ± 7 (20)
Прим. В круглых скобках указано количество обследованных

Однако самые впечатляющие данные были получены при инструментальном исследовании: в группе калорийной рестрикции толщина комплекса интима-медиа сонных артерий была на 40% меньше, а индекс диастолической функции (важнейший маркер биологического старения, отражающий фиброз и потерю эластичности левого желудочка) был «на 16 лет моложе», чем реальный возраст испытуемых. В других исследованиях калорийной рестрикции также было отмечено «омоложение» миокарда и скелетной мускулатуры, связанное с увеличением числа и улучшением функции митохондрий, продуцирующих энергию.

В совокупности с благоприятными метаболическими изменениями инструментальные данные однозначно подтверждают выраженный профилактический эффект долгосрочной гипокалорийной диеты на развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно радует, что аналогичная динамика кардиологических маркеров наблюдалась в опытах на грызунах, у которых в конечном итоге происходило увеличение максимальной продолжительности жизни.

Гипокалорийные миметики – альтернативные методы продления жизни

Итак, очевидно, что гипокалорийная диета работает и для человека. Поэтому, даже если кому-то не повезло с набором генов доголетия, заложенный природой сценарий все же можно подкорректировать, и, похоже, весьма существенно. Однако, посмотрев на данный вопрос с долей реализма, приходится признать, что, даже если бы пролонгирующий эффект диеты был уже доказан, нашлось бы немного желающих испытывать постоянное чувство голода на протяжении большей части жизни, пускай и более долгой. Идея об ограничении питания является довольно неприятной для большинства людей в современном мире, то есть калорийная рестрикция не может рассматриваться как метод для массового применения. Эти очевидные недостатки «гипокалорийного образа жизни» подталкивают ученых к поиску альтернативных методов продления жизни и улучшения здоровья.

Хорошая новость в том, что 70 лет исследований калорийной рестрикции не прошли даром. Ориентируясь на уже известные генетические, метаболические, клинические и прочие маркеры, ученым удалось обнаружить немало веществ, воспроизводящих положительные эффекты гипокалорийной диеты без фактического применения таковой. Это кажется удивительным, но такой феномен действительно возможен: чтобы получить все преимущества гипокалорийной диеты, не нужно изводить себя голодом – достаточно принять «волшебную пилюлю». По крайней мере, так будет в ближайшем будущем.

Речь идет о веществах, способных активировать «гены долголетия», блокировать воспаление, оптимизировать жировой и углеводный обмен, замедлять развитие атеросклероза и рака и т. д. Причем все эти эффекты может оказывать всего одно из них. Данные вещества получили название «миметики (то есть имитаторы) гипокалорийной диеты». Сейчас они рассматриваются как одни из самых многообещающих средств в арсенале антивозрастной медицины. Идентифицированные гипокалорийные миметики относятся к разным типам веществ – это лекарства, эндогенные гормоны, витамины и витаминоподобные субстанции, – но большая часть обнаружена среди соединений растительного происхождения.

Рассмотрим кратко наиболее интересные и перспективные из гипокалорийных миметиков.

Ресвератрол

Это природный фитоалексин, выделяемый некоторыми растениями в качестве защитного соединения против паразитов, таких как бактерии или грибы, а также в ответ на неспецифический стресс – ультрафиолетовое излучение, засуху и т. д. Ресвератрол в наибольших количествах содержится в кожуре темноокрашенного винограда. В меньших количествах встречается в горце японском (Polygonum cuspidatum) (популярный промышленный источник ресвератрола), арахисе, малине, чернике, гранате, хмеле, фисташках, темном шоколаде и пр.

Ресвератрол, пожалуй, самый известный из натуральных гипокалорийных миметиков, хотя раньше о нем чаще говорили только как о средстве профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в контексте так называемого французского парадокса. Оказалось, что потенциал этого полифенола гораздо больше. В различных экспериментах in vitro и in vivo ресвератрол продемонстрировал многочисленные геропротекторные и превентивные эффекты:

кардиопротекторный:
- подавляет экспрессию клеточных молекул адгезии и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке;
- стимулирует активность эндотелиальной NO-синтазы (еNOS);
- снижает агрегацию тромбоцитов;
- уменьшает окисление холестерина-ЛПНП;
онкопротекторный:
- ресвератрол воздействует на все три стадии канцерогенеза – инициацию, промоцию и прогрессию;
- модулирует экспрессию ключевых провоспалительных молекул – транскрипционного фактора NF-kB и циклооксигеназ (COX);
- ингибирует изоформу цитохрома Р450 – 1А1, гиперактивность которого приводит к образованию из слабых канцерогенов (например, безпирены, полиароматические углеводороды и пр.) более агрессивных/канцерогенных интермедиантов;
- модулирует активность ключевых генов/белков, контролирующих клеточный цикл и опухолевый рост, среди которых р53, циклины А, В1 и циклинзависимые киназы 1 и 2;
- индуцирует апоптоз атипичных клеток;
- подавляет неоангиогенез;
- является мощным антиоксидантом;
- убедительные эффекты in vivo получены для тех локализаций, при которых был возможен непосредственный контакт ресвератрола и поверхности, вовлеченной в опухолевый процесс (кожа, ЖКТ);
антидиабетический:
- гипогликемический и гиполипидемический эффект; снижение полифагии, полидипсии и веса при экспериментально индуцированном диабете у крыс;
- у человека продемонстрировано снижение уровня глюкозы в двух фазах (Ib и IIa) в клинических исследованиях, проведенных компанией Sirtis Pharmaceuticals;
нейропротекторный:
- значительно снижает формирование дегенеративных очагов в головном мозге животных (амилоидные при болезни Альцгеймера и др.);
- у мышей – в гипоталамусе (–90%), в стриатуме (–89%), в медиальном кортексе (–48%);
- эффект был продемонстрирован в нескольких исследованиях на животных моделях;
- возможный механизм – антиоксидантный + хелатирование (связывание) ионов меди;
- исследователи предполагают возможную эффективность ресвератрола у человека по предотвращению формирования амилоидных бляшек.

В перечне идентифицированных «генов долголетия» одними из наиболее активных и универсальных являются так называемые сиртуины (Sir – silent information regulator). Установлено, что активация сиртуинов – один из основных механизмов, определяющих эффективность калорийной рестрикции. У млекопитающих Sirt1 является главным модулятором механизмов, контролирующих гомеостаз глюкозы, чувствительность к инсулину, эндотелиальную функцию, количество и функцию митохондрий, рост опухолей и другие важные факторы, связанные с продолжительностью жизни.

Ресвератрол является самым эффективным из известных на сегодня активаторов сиртуинов.

В 2003 году группа ученых из медицинской школы Гарварда сообщила, что ресвератрол активирует сиртуины у дрожжей Saccharomyces cerevisiae, что, в свою очередь, стабилизирует ДНК, предотвращает формирование ее аномальных репликаций и увеличивает жизненный цикл дрожжей на 70%! Позже похожий эффект ресвератрола был продемонстрирован на плоских червях Caenorhabditis elegans, дрозофилах и короткоживущих рыбках Nothobranchius furzeri. Иными словами, активируя сиртуины, в этих экспериментах ресвератрол позволял воспроизвести многие эффекты гипокалорийной диеты и увеличить максимальную продолжительность жизни.

Очень интересные данные были позднее получены той же группой из Гарварда. Мышей среднего возраста перевели на высококалорийную диету. В их рацион было добавлено гидрогенизированое кокосовое масло, которое обеспечивало 60% всей энергетической ценности корма, при этом они потребляли в среднем на 30% больше калорий, чем мыши на обычном рационе. (Следует подчеркнуть, что с возрастом даже на обычном рационе у многих мышей развивается ожирение и сахарный диабет.) Часть мышей на высокалорийной диете одновременно получала ресвератрол, другая нет. У мышей, находившихся только на высокалорийной диете, быстро развивалось ожирение, что сопровождалось высоким уровнем ранней смертности, а группа, получавшая одновременно ресвератрол, не демонстрировала большей, чем обычно, склонности к ожирению. Более того, даже уровень выживания был сопоставим с контрольной группой, хотя не было выявлено позитивного влияния ресвератрола на уровень свободных жирных кислот и холестерола, то есть они были существенно выше в опытной группе. Тем не менее параметрический анализ генов выявил, что ресвератрол противодействует негативным эффектам высококалорийной диеты по 144 пунктам из 153. Многие из выявленных молекулярных эффектов, вызываемых ресвератролом, оказались идентичны таковым для гипокалорийной диеты. На основании полученных данных авторы сделали вывод, что использование ресвератрола и аналогичных соединений может стать новым эффективным подходом в лечении ассоциированных с ожирением заболеваний и других «болезней старения».

Увы, дальнейшие исследования показали, что ресвератрол имел ряд положительных эффектов при использовании у пожилых мышей, но не увеличивал продолжительность жизни мышей, питающихся без ограничений, которые начинали получать ресвератрол в середине жизни. В исследованиях, инициированных Национальным институтом старения США, в рамках стратегического проекта Interventions Testing Program по поиску средств продления жизни на молодых мышах тестировались три различные дозы ресвератрола, включая дозу в 8 раз большую, чем в описанном выше исследовании Гарварда. К сожалению, убедительных данных по увеличению максимальной продолжительности жизни в этих исследованиях также не было получено. При поверхностном суждении может показаться, что попытки доказать геропротекторный эффект ресвератрола провалились. Однако ставить точку в этом вопросе еще очень рано, так как ресвератрол слишком много раз демонстрировал убедительную эффективность не только in vitro, но и in vivo.

Интерпретируя данные описанных исследований, следует учитывать, что обычный ресвератрол обладает очень плохой биодоступностью. Как у крыс, так и у человека в системный кровоток попадает не более 5% неизмененного ресвератрола от дозы, принятой per os. Связано это с тем, что большая часть перорально поступившего ресвератрола очень быстро метаболизируется (конъюгируется) ферментами кишечника и печени с образованием глюкуронидов и сульфатов, по всей видимости не обладающих фармакологической активностью. Только следовые количества (менее 5 нг/мл) свободного ресвератрола обнаруживаются в крови после употребления per os 25 мг. Поэтому сейчас все чаще можно встретить указания на необходимость использования трансмукозных (например, сублингвальных или жевательных) систем доставки ресвератрола, биодоступность которых в разы больше. После удержания во рту всего в течение 1 минуты 50 мл водно-спиртового раствора 50%, содержащего всего 1 мг ресвератрола, уже через 2 минуты концентрация его свободной формы в крови составляла 37 нг/мл. С другой стороны, после употребления 600 мл красного вина (около 2 мг ресвератрола) пятью мужчинами неизмененный ресвератрол был обнаружен только у двух из них, да и то лишь в следовых количествах – 2,5 нг/мл.

Поэтому, разграничивая вопросы биодоступности и потенциальной активности ресвератрола как такового, пока никто не имеет реальных оснований сбрасывать со счетов или игнорировать данные, полученные ранее в многочисленных исследованиях. Возможно, решение вопроса биодоступности у высших млекопитающих или раскрытие иного, пока неочевидного феномена устранит имеющиеся противоречия и даст новый толчок для эффективного использования ресвератрола или его производных в превентивной и антивозрастной медицине. Так, например, патентованная пероральная форма ресвератрола SRT-501, разработанная компанией Sirtis Pharmaceuticals, обеспечивает концентрацию свободного ресвертрола в плазме в 5–8 раз больше, чем обычные формы. По словам ученых, такой концентрации вполне достаточно, чтобы получить эффекты, описанные в экспериментах на животных и in vitro. Также у Sirtis Pharmaceuticals сейчас в разработке два более мощных и селективных активатора гена/белка Sirt1 – SRT2104 и SRT2379, которые уже включены в несколько опытных клинических испытаний.

Птеростильбен

Одним из возможных решений проблемы биодоступности/эффективности ресвератрола может стать использование его производных, обладающих сходной биологической активностью in vitro, но большей биодоступностью/биоактивностью in vivo. Примером является другой природный фитоалексин – птеростильбен. В наибольших концентрациях он обнаруживается в чернике и опять же темно окрашенном винограде (кстати, не исключено, что французский парадокс на самом деле объясняется не столько ресвератролом, сколько птеростильбеном; пока никто не изучал этот вопрос).

Птеростильбен является метилированным дериватом ресвератрола: две из трех гидроксильных группировок ресвератрола заменены в птеростильбене на метильные. Такая модификация обеспечивает ему меньшую подверженность метаболической трансформации/инактивации при прохождении через ферментативные системы конъюгации в кишечнике и печени. Также птеростильбен обладает большей липофильностью, что улучшает его прохождение через липидный бислой мембраны внутрь клетки, что, в свою очередь, обеспечивает ему лучшее распределение в тканях и больший период полужизни: около 14 минут для ресвератрола и примерно 105 минут для птеростильбена.

Фактически после 2-недельного периода насыщения эффективные концентрации птеростильбена в крови после назначения последней дозы сохранялись на протяжении 24 часов. Таким образом, птеростильбен обладает большей метаболической стабильностью и длительностью эффекта, чем ресвертрол.

Исследования птеростильбена начались гораздо позднее, чем ресвератрола, в связи с чем еще не накоплен сопоставимый объем информации. Однако имеющиеся данные дают все основания полагать, что по аналогичным критериям птеростильбен является более эффективной субстанцией, чем ресверартрол. Так, например, было показано, что в отличие от ресвератрола и двух других родственных стильбенов – пицеатаннола и триметоксистильбена – птеростильбен является мощным агонистом PPARα – рецептора, вовлеченного в регуляцию углеводного и жирового обмена (мишень для антидиабетических препаратов группы глитазонов и гиполипидемических группы фибратов). В эксперименте in vitro в культуре гепатоцитов птеростильбен оказался даже более эффективным агонистом этого рецептора, чем фармакологический гиполипидемический агент ципрофибрат.

Также, в отличие от ресвератрола, птеростильбен продемонстрировал отчетливую гиполипидемическую и гипогликемическую активность в трехнедельном исследовании на грызунах (табл. 3).

Табл. 3. Эффект, оказываемый птеростильбеном на уровень глюкозы и основных липидов крови у хомяков. Однократная доза в день из расчета 25 мг/кг/день в течение 3 недель (источник: Rimando et al. Pterostilbene, a new agonist for the peroxisome proliferator-activated receptor alpha-isoform, lowers plasma lipoproteins and cholesterol in hypercholesterolemic hamsters // J Agric Food Chem. 2005; 53: 3403)

	До (n = 10)	После (n = 8)
Холестерин общий (мг/дл)	547,6 ± 6,7	447,8 ± 5,6 (↓18%)
Холестерин-ЛПНП (мг/дл)	320,9 ± 4,9	228,1 ± 4,2 (↓29%)
Холестерин-ЛПВП (мг/дл)	127,4 ± 1,1	137,0 ± 2,1 (↑7%)
Соотношение ЛПНП/ЛПВП	2,6 ± 0,37	1,8 ± 0,39 (↓31%)
Глюкоза (мг/дл)	216,5 ± 10,1	185,1 ± 8,7 (↓14%)

В модели диабета у крыс к концу шестой недели исследования птеростильбен демонстрировал больший гипогликемический эффект по сравнению с эталонным препаратом метформином, причем в дозе более чем на порядок меньшей: снижение уровня глюкозы от 279,58 ± 22,66 до 121,50 ± 10,84 мг/дл для птеростильбена в дозе 40 мг/кг/день против снижения от 288,49 ± 24,52 до 40,89 ± 12,09 мг/дл для метформина в дозе 500 мг/кг/день!

Птеростильбен демонстрирует наиболее выраженный антиоксидантный и противовоспалительный эффект среди всех тестированных стильбенов! Интересно, что при совместном использовании птеростильбена и ресвератрола наблюдался синергетический антиоксидантный эффект. Также высказываются предположения, что птеростильбен улучшает параметры фармакодинамики и фармакокинетики ресвератрола, уменьшая уровень его конъюгации (то есть увеличивая биодоступность) и увеличивая время полураспада в организме. На основании этого феномена в настоящее время большинство серьезных производителей БАД выпускают только комбинированные, а не монопрепараты ресвератрола.

Литература:

Андрей Гострый, врач общей практики, к. м. н., Международный институт интегральной превентивной и антивозрастной медицины PreventAge (Россия – США)