Хронічне запалення як один з патологічних станів процесу старіння шкіри

Старіння – це біологічний руйнівний процес, що неминуче розвивається з віком і призводить до обмеження адаптаційних можливостей організму, розвитку вікової патології та збільшення ймовірності смерті. За темпом розвитку розрізняють передчасне (прискорене) і ретардоване (уповільнене) старіння. За причинами розвитку старіння може бути:

• фізіологічним – розвивається як неминучий біологічний процес;
• патологічним – під впливом патогенних факторів, які поряд з ознаками старіння відтворюють й інші патологічні зміни в організмі.

Існує дві крайні точки зору щодо суті старіння:  «Старіння – це нормальний фізіологічний процес  чи хвороба?». А поки немає остаточної відповіді на це питання, геронтологія з’ясовує механізми старіння та встановлює їх взаємозв’язки.

Сьогодні загальновизнаними теоріями старіння вважаються вільнорадикальна теорія Хармана і теорія глікації Мейларда, але існує багато думок щодо генетично запрограмованого старіння і теорій накопичення ушкоджень.

 Збільшення тривалості життя та швидке зростання кількості літніх людей ставить на порядок денний підвищення якості їх життя і продовження продуктивного періоду, що потребує глибокого розуміння фундаментальних механізмів старіння. Вікові зміни в організмі характеризуються закономірностями:  різний час появи змін в органах і системах, неоднакова вираженість процесу старіння в різних органах і структурах  того самого органа,  розвиток змін з різною швидкістю, різноспрямованість вікових трансформацій. 

Шкіра, як і всі органи людини, бере участь у біологічному процесі старіння. Однак шкірний покрив перебуває в особливому становищі, бо саме він демонструє»незабутні сліди прожитих років».

Старіння шкіри

Старіння шкіри є багатофакторним патофізіологічним  процесом,  спричинене зовнішніми і внутрішніми факторами. 

Природне (ендогенне) старіння шкіри зумовлене генетично детермінованими дегенеративними змінами, що супроводжуються атрофічними процесами в шкірі, –  витончення шару епідермісу, поява дрібних зморшок, млявість овалу обличчя та доброякісних утворень.

Екзогенне старіння шкіри, спричинене насамперед ультрафіолетовим (УФ) опроміненням (фотостаріння шкіри), проявляється потовщенням  й атрофією епідермісу, пігментними плямами, сухістю та пожовтінням шкіри, глибокими зморшками, телеангіектазіями.  

Однак старіння шкіри не є відокремленим процесом – це результат розвитку різних патологічних станів, таких як хронічне запалення, клітинне старіння, пошкодження клітинної та мітохондріальної ДНК, окислювальний стрес, накопичення точкових мутацій, зміна гормонального статусу людини. 

Запалення

Запалення – це типовий патологічний процес, який виникає  при ушкодженні тканин і виявляє себе поєднаними порушеннями місцевого кровообігу, появі крові на сполучній тканині. Це захисно-пристосувальна реакція організму, закріплена в еволюції й спрямована:

• на локалізацію, знищення, та видалення пошкоджувального агента;
• відмежування (демаркацію) пошкодженої ділянки;
• на відновлення або заміщення пошкоджених тканинних структур (репарацію).

При величезній різноманітності причин запалення в основних своїх рисах перебігає однотипно, чим би воно не було спричинене і де б воно не локалізувалося. Розвиток запалення, його вираженість, характер, перебіг і результат визначаються не тільки етіологічним фактором (силою флогогенного подразника, його особливостями), а й реактивністю організму, умовами, конкретними обставинами виникнення та розвитку.

Клінічними ознаками запалення є переважно місцеві прояви загальної реакції організму на дію патогенного, надзвичайного подразника, хоча тією чи іншою мірою залучається весь організм, і насамперед такі системи, як нервова, ендокринна й імунна.

Місцеві ознаки запалення:

• почервоніння – розширення артеріол, розвиток артеріальної гіперемії та «артеріалізація» венозної крові у вогнищі запалення;
• місцевий жар – посилений припливу теплої артеріальної крові, а також внаслідок активації метаболізму, підвищення теплопродукції та тепловіддачі у вогнищі запалення;
• припухлість – збільшення кровонаповнення тканини, утворення інфільтрату внаслідок розвитку ексудації й набряку, набухання тканинних елементів;
• біль – наслідок подразнення закінчень чутливих нервів різними біологічно активними речовинами (гістамін, серотонін, брадикінін, деякі простагландини тощо), зсуву рН внутрішнього середовища в кислий бік, механічного стискання рецепторів, нервових волокон запальним набряком;
• порушення функції –  пов’язане зі структурними ушкодженнями, розвитком болю, розладом нейроендокринної регуляції.

Окрім місцевих проявів запалення, нерідко відбуваються загальні зміни: кількість лейкоцитів у периферичній крові, лихоманка, зміна кількісного й якісного складу білків плазми крові, збільшення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), зміни вмісту гормонів у крові, інтоксикація.

Динаміка запального процесу, закономірний характер його розвитку значною мірою обумовлені комплексом фізіологічно активних речовин, що утворюються в осередку ушкодження та опосередковують дію флогогенних факторів, що дістали назву «медіаторів запалення» (рис.1).

Рис. 1. Медіатори запалення

Події, що відбуваються  у вогнищі запалення, поділяють на три фази, що тісно взаємопов’язані між собою, взаємно доповнюють і переходять одна в одну, між ними немає чітких меж (рис. 2): 

• альтерація – ушкодження, що виникає під впливом патогенного чинника (первинна альтерація), і факторів, що утворюються в ушкодженій тканині (вторинна альтерація);
• ексудація  – супроводжується   розладами місцевого кровообігу, виходом рідини з кровоносних судин у тканину, еміграцією лейкоцитів;
• проліферація – процес розмноження клітин, новоутворення кровоносних судин, синтез компонентів сполучної тканини.

Мал. 2. Фази запалення

Перебіг запалення визначається реактивністю організму, видом, силою й тривалістю дії флогогену. За перебігом запалення буває гострим і хронічним:

• за  гострого запалення спостерігається інтенсивний перебіг і порівняно невелика тривалістю, помірно виражена альтерація та деструкція тканин, ексудація та проліферація в осередку пошкодження;
• хронічне запалення має тривалий і млявий перебіг, переважають проліферативні процеси.

Останнім часом увага вчених, які займаються вивченням проблем шкіри, що старіє, прикута до прихованого хронічного запалення, яке, виявляється, виникає в нашій шкірі доволі часто на тлі пошкодження шкіри (наприклад, УФ-випромінюванням, ПАР мийних засобів), впливом токсинів (тютюнового диму, алкоголю), загальним стресом, подражнювальними речовинами косметики тощо. 

Inflamaging (інфламейджинг) 

Багаторічні дослідження професора Клаудіо Франческі призвели до виникнення теорії «запального старіння» (inflamm-aging), згідно з якою старіння є загальним запальним процесом, що охоплює весь організм і провокує захворювання, асоційовані з віком: хвороба Альцгеймера, атеросклероз, серцево-судинні, діабет II типу й онкологія. При хронічних запальних імунних реакціях пошкодження тканин і загоєння перебігають одночасно. Супутні збитки, спричинені цим типом запалення, зазвичай накопичуються повільно, іноді безсимптомно протягом багатьох років, але зрештою можуть призвести до серйозного погіршення стану тканини. Хронічне, слабо виражене системне запалення, або «інфламейджинг», характеризується двократним або чотирикратним підвищенням сироваткового рівня запальних медіаторів і супроводжує процес старіння. Низка супутніх факторів пов’язана з низькоактивним запаленням у людей похилого віку, зокрема збільшення вікових жирових відкладень і, як наслідок, збільшення вісцеральної жирової тканини, вікове зниження статевих гормонів, оксидативний і генотоксичний стрес, пошкодження клітин і тканин, зміни у харчуванні, трансформації фізичного стану мікробіоти кишківника, зміни в інших органах (головному мозку й печінці) і системах (імунної й ендокринній). Крім того, фактори, що сприяють фізіологічному стресу, такі як тривале куріння та депресія, також провокують підвищене запалення. 

Механізми інфламейджингу

Зараз основною причиною інфламейджингу вважається віковий збій у роботі імунної системи – те, з чим у молодості клітини могли впоратися, з віком стає «непосильним тягарем». Поряд зі зниженням активності адаптивного імунітету (В- та Т-лімфоцитів), наростає перекіс у бік роботи вродженого імунітету. Це виявляється у збільшенні кількості природних клітин-кілерів і підвищеному виробництві прозапальних цитокінів у відповідь на накопичення дефектних структур у літніх клітинах. Ключовими молекулами тут є інтерлейкін-6 (ІЛ-6), інтерлейкін-1 (ІЛ-1) і фактор некрозу пухлини альфа (ФНП-α), С-реактивний білок, що залучають імунні клітини. Ці імунні клітини працюють так само,  як і при звичайному запаленні, що розвивається у шкірі в разі проникнення в неї бактерій, сторонніх тіл або пошкодження. Насамперед вони вивільняють протеолітичні ферменти, здатні руйнувати колаген й еластин, а також ферменти, що розчиняють пружний гель, який заповнює міжклітинний простір дерми. Також при такому мікрозапаленні у шкірі виникають активні форми кисню й вільні радикали, які можуть ушкоджувати фосфоліпідні мембрани клітин, а також атакувати клітинну ДНК, спричиняючи появу клітин-мутантів.

Механізм інфламейджингу остаточно не вивчений, але існує поточні теорії у цій галузі:

• теорія стресу;
• теорія окислення-запалення;
• теорія цитокінів;
• теорія пошкодження ДНК;
• теорія старіння стовбурових клітин;
• теорія аутофагії.

Приховане хронічне запалення (інфламейджинг) у шкірі 

УФ-випромінювання, вільні радикали, гіпоксія тканин, дія токсинів, стресу, гормонів, тютюнового диму і навіть наслідки глікації призводять до одного і того ж результату –  клітини, що отримали пошкодження або стресу, синтезують молекулу ICAM-1. Молекула потім транспортується в стінку капілярів, що розташована в дермі, і зв’язується з їх ендотелієм, виконуючи роль маячка, сигнали якого легко розпізнаються певними клітинами імунної системи – моноцитами й макрофагами. Макрофаги й моноцити прикріплюються до судинної стінки і протискуються між ендотеліоцитами назовні — в навколишню тканину. Тут вони розгортають бурхливу діяльність, виділяючи безліч сигнальних молекул, які і приводять у дію складну машину запалення. Мікрозапалення, що виникає навколо судин дерми, до яких прикріпилася молекула ICAM-1, має багато подібних рис зі звичайним запаленням. Імунні клітини, які проникли в дерму з крові, вивільняють протеолітичні ферменти, здатні руйнувати колаген і еластин, а також ферменти, що розчиняють глікозаміноглікани. Також за такого мікрозапалення у шкірі виникають активні форми кисню й вільні радикали, які можуть ушкоджувати фосфоліпідні мембрани клітин, а також атакувати клітинну ДНК, спричиняючи появу клітин-мутантів. У дрібних капілярах може відбуватися добре відоме явище стазу, у  результаті чого клітини крові не можуть адекватно виконувати свою функцію перенесення кисню і поживних речовин, перебуваючи в межах однієї й тієї ж судини.

Новий аспект інфламейджингу – баланс макрофагів у шкірі з хронічним запаленням. Рівновага між макрофагами M1 та M2 типу відіграє важливу роль у процесі загоєння ран на шкірі, проте мало що було відомо про його зв’язок зі старінням. Макрофаги M1 типу є джерелами прозапальних агентів (прозапальний фенотип), в той час макрофаги М2 характеризуються низьким рівнем синтезу інтерлейкінів, але великої кількості факторів росту, внаслідок чого активно стимулюють процеси регенерації та ремоделювання тканин, ангіогенез. Під час досліджень було з’ясовано, що в шкірі людей похилого віку (середній вік учасників 73,5 року) кількість макрофагів M1 була вищою, а M2 — нижчою порівняно з молодшою групою (середній вік 33,5 року). Тобто в фотоушкодженій шкірі людей похилого віку спостерігався значний дисбаланс макрофагів у бік переважання клітин прозапального М1 фенотипу. 

Чим частіше шкіра відчуває стрес, чим інтенсивніший і триваліший вплив стресових факторів, тим більше шансів, що в шкірі розвинеться хронічне багатоосередкове мікрозапалення, що призводить до незворотного пошкодження структур дерми, порушення кровообігу і живлення клітин, гіперпігментації й інших проблем.

Результатом стає поява зморшок, пігментних плям, розширених запалених судин та інших ознак старіння.