Ретиноиды I и II поколения: механизм действия и клиническая эффективность препаратов

Продолжаем разговор о препаратах, применение которых в практике стало поворотным моментом в терапии некоторых дерматозов.

Третиноин 

Механизм действия. Третиноин является естественным метаболитом ретинола. При приеме внутрь подавляет дифференцировку и рост клона измененных клеток крови, включая миелолейкозные клетки человека. В 1969 г. A. Kligman сообщил, что третиноин эффективен при акне и впервые попытался объяснить его механизм действия. При местном применении 0,1% третиноин усиливает пролиферацию клеток в сосочковом слое кожи, снижает адгезию клеток, участвующих в образовании вульгарных угрей, способствует выравниванию поверхности кожи без признаков воспаления. 

Антикератотическое действие ретиноидов обусловлено уменьшением сцепления роговых клеток, что объясняется изменением состава межклеточного вещества. Ежедневное использование крема с 0,05% третиноина для коррекции фотоповреждения довольно быстро приводит к уменьшению глубины морщин, коррелирующей с появлением в эпидермисе мукополисахаридов, однако быстрое первоначальное улучшение носит временный характер. Максимально возможное улучшение достигалось через 2 года использования крема – в дермальном матриксе происходит частичное замещение поврежденного коллагена вновь синтезированным, увеличение мукополисахаридов в коже, снижение числа меланоцитов. 

Дозировки. Третиноин используется в виде 0,05–0,1% крема, 0,05% лосьона или 0,1% раствора в основном для лечения вульгарных угрей, в клинике которых преобладает образование папул, пустул, комедонов. При обработке закрытых угрей он способствует их переходу в открытые угри или папулы, которые затем заживают без рубцевания, предотвращает образование новых акне. Третиноин назначается 2 раза в сутки на очищенную сухую кожу. Однако возможно чередование аппликаций третиноина и бензоила пероксида с интервалом 12 или 24 часов между каждым нанесением. Клиническая эффективность применяемой терапии становится очевидной через 6–8 недель терапии.

Третиноин в концентрации 0,05% может использоваться для лечения гиперпигментации, фотодерматозов. Препарат применяют 1 раз в сутки на ночь. В литературе имеются сообщения об успешном использовании третиноина при лечении розацеа, нарушении процессов кератинизации, пигментации кожи (хлоазма) и некоторых неопластических процессов кожи.

Изотретиноин

В начале 80-х годов прошлого столетия в специальной литературе стали появляться сведения о наличии у производного цис-ретиноевой кислоты (Ro-4-3780) ярко выраженных регуляторных свойств по отношению к сальным железам животных и человека. Спустя несколько лет этот препарат был введен в клиническую практику под международным названием «изотретиноин» (13-цисизомер ретиноевой кислоты). 

Механизм действия. Изучению уникальных свойств препарата, применяемого как местно, так и системно, было посвящено значительное число работ во всем мире. Установлено, что изотретиноин, взаимодействуя с ядерными рецепторами, больше, чем другие ретиноиды, влияет на процессы дифференцировки клеток сальных желез, что приводит к выраженному уменьшению их размеров, подавлению активности и резкому снижению показателей экскреции кожного сала. В зависимости от длительности применения препарата развивается его себостатическое действие. Дополнительно изотретиноин оказывает умеренное иммуномодулирующее действие и обладает противовоспалительным эффектом. Благодаря своим свойствам препарат используется для лечения различных форм акне. 

Клиническая эффективность. Изотретиноин является единственным противоугревым средством, обладающим почти 100% клинической эффективностью при любых формах акне, вызывает выраженное себостатическое действие, нормализует процессы кератинизации корнеоцитов протока сально-волсяного фолликула, оказывает выраженное противовоспалительное действие. Изотретиноин (Роаккутан) внутрь назначают при конглобатной, флегмонозной и кистозной формах акне, тяжелой форме акне, резистентных к традиционной терапии, акне, сопровождающихся выраженными психоэмоциональными нарушениями, социальной дезадаптацией, атипичных акне по типу пиодермии лица, наличии склонности к образованию рубцов, в более легких случаях достаточно местного применения препарата (Ретасол, ретиноевая мазь 0,05% и 0,1%). 

Дозировки. Изотретиноин не используют при пубертатном генезе акне. Начальная суточная доза составляет 0,05 мг/кг, но эффективность и побочные действия препарата у разных больных отличаются, поэтому через 4 недели терапии необходимо индивидуально подобрать поддерживающую дозу от 0,1 до 1 мг/кг. Максимальную суточную дозу 1мг/кг назначают ограниченное время. Суточная доза принимается вместе с пищей 1 раз в день или может быть разделена на 2 приема. Низкая биодоступность (25%) при приеме внутрь натощак повышается после приема пищи (до 40%). Эффект лечения отмечается через 2–4 недели приема препарата. Лечение продолжается 12–20 недель. Примерно у 85% пациентов наблюдается полное излечение или длительная ремиссия. Повторный курс можно назначить после двухмесячного перерыва. Возникновение рецидивов возможно у пациентов моложе 25 лет. Если рецидивы не купируются антибиотикотерапией, вновь назначают изотретиноин. 

Для ведения пациентов, страдающих рецидивирующими акне средней степени тяжести, у которых наблюдается неплохой терапевтический результат от применения топических средств, но процесс возобновлялся вновь после отмены топической терапии, разработана стратегия с использованием режима «малых доз» изотретиноина.

В таких случаях инициальная доза препарата должна рассчитываться либо в интервале 0,1–0,15–0,3 мг/кг/сут в перманентном (ежедневно) или интермиттирующем (через день) режимах приема, либо назначаться в стандартной дозе 10 мг в сутки независимо от массы тела с последующим ступенчатым снижением (через 1 месяц – до 5 раз в неделю; еще через месяц – до 3 раз в неделю, еще через месяц – до 2 раз в неделю; еще через месяц – до 1 раза в неделю). Продолжительность лечения изотретиноином по схеме «малых доз» в среднем не должна превышать от 3 до 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Наружно изотретиноин применяется в лечении акне, себорейного дерматита, розацеа, периорального дерматита, мазь (гель) наносится тонким слоем 1–2 раза в сутки в течение 4–12 недель. В клинических рекомендациях последних лет по лечению акне легкой и умеренной степени тяжести применение комбинированной терапии занимает одно из первых мест. Это обусловлено тем, что применение наружной комбинированной терапии усиливает терапевтический эффект, обеспечивает влияние на максимально возможное количество механизмов патогенеза акне, снижает резистентность микроорганизмов к антимикробным средствам, улучшает переносимость компонентов фиксированной комбинации, уменьшает сроки лечения акне. Одним из комбинированных топических препаратов является гель Изотрексин, содержащий синтетический ретиноид изотретиноин 0,05%, демонстрирующий значимый профиль комедолитических и себостатических свойств, и антибиотик из группы макролидов эритромицин 2%, характеризующийся низким процентом резистентности бактериальной фолликулярной флоры. Гель применяется 1–2 раза в день (утром, вечером) на протяжении 8 недель. В последующем рекомендуется применение препарата 1 раз в день, на ночь, в качестве поддерживающей терапии в течение 3–6 месяцев. 

Ацитретин 

Механизм действия. Ацитретин (метаболит этретината) при системном применении регулирует процессы регенерации, дифференцировки и ороговения клеток кожи. 

Дозировки. Ацитретин (неотигазон) назначается внутрь при лечении болезни Дарье, красного плоского лишая, кератодермии наследственной по 5–10 мг/сут. в течение 3–4 недель, псориаза – по 10–25 мг/сут. на протяжении 4–12 недель с последующим приемом в индивидуальной поддерживающей дозе (при недостаточной эффективности дозу можно увеличить, но не более 25 мг/сут.). 

---

По материалам Les Nouvelles Esthetiques Україна