Окислительный стресс и антиоксидантные свойства кожи

Продолжение статьи, начало здесь

В организме постоянно возникают свободные радикалы, концентрация которых зависит от активности клеточного метаболизма: повышается с увеличением поглощения кислорода клеткой, облучения, активации фагоцитоза и т.д., а в случае угнетения обменных процессов уменьшается, отражая адаптационный характер свободнорадикальной реакции. За 70 лет жизни человека организм производит около одной тонны радикалов кислорода, необходимого для жизнедеятельности. В норме до 10-15% потребляемого организмом кислорода идет на свободнорадикальное окисление, эта цифра возрастает до 30% под влиянием различных провокативных факторов. Способность оксидантов повреждать белки и жиры биологических мембран, структуру РНК и ДНК делает их высокоэффективными в борьбе с патогенными микроорганизмами (бактериями, вирусами), старыми, поврежденными или генетически чужеродными клетками, обеспечившими обновление клеточных мембран и жизнеспособность клетки. На сегодняшний день известно, что антибактериальные, антипаразитарные, противовирусные и противоопухолевые функции фагоцитирующих клеток обеспечиваются активными формами кислорода.

Следует отметить, что даже в условиях нормы в некоторых биохимических реакциях образуется определенное (хотя и незначительное) количество свободных радикалов и есть вероятность активации ПОЛ в клетке. Однако этого не происходит в естественных условиях, поскольку клетка располагает механизмами антиоксидантной защиты.

Антиоксидантные системы

Сейчас к антиоксидантам относят более широкий класс соединений, которые тем или иным способом снижают интенсивность свободнорадикальных процессов. По механизму действия их делят на ферментативные, неферментативные антиоксидантные системы и «структурный» антиоксидант. 

Рис. 4. Классификация антиоксидантов

Среди ферментативных антиоксидантов наибольшее значение имеют:

• супероксиддисмутазная система. Она состоит из супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы. Ее предназначением является инактивация супероксидных радикалов;
• глутатионпероксидазная система. Ее компонентами являются глутатион, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза. Данная система осуществляет инактивацию и разрушение гидропероксидов липидов.

К неферментным антиоксидантам относятся:

• «настоящие» – токоферолы, убихиноны, нефтехиноны, флавоноиды, стероидные гормоны. Их предназначение – инактивация свободных радикалов жирных кислот;
• вспомогательные антиоксиданты – аскорбиновая кислота (витамин С), цистин, цистеин. С помощью этих соединений осуществляется регенерация «настоящих» антиоксидантов.

«Структурный» антиоксидант: в условиях нормального двухслойного строения мембраны «хвосты» ненасыщенных жирных кислот спрятаны в толще мембраны и недоступны для свободных радикалов.

С первого взгляда, кажется, все просто – есть свободные радикалы, в ответ есть антиоксиданты. Недостает – просто добавь извне. Но более глубокое понимание данного механизма с учетом последних данных о редокс-сигнализации дало ответ на вопрос, почему экзогенные, то есть добавленные извне, антиоксиданты иногда не приносят пользы.

Редокс-чувствительная сигнальная система

Теперь стало очевидным существование особой, зависимой от СР регуляторной системы, действующей при физиологических и патологических состояниях наряду с гормональной, иммунной, нейромедиаторной и т.д. Основная сигнальная роль СР – это участие в передаче неспецифического внешнего сигнала к клеточному ядру, особой многокомпонентной сигнальной цепи, получившей название редокс-сигнализации по начальному звену, чувствительному к окислительно-восстановительному состоянию. Одним из важнейших последствий инициации редокс-сигнализации  является активация ядерных факторов транскрипции. 

Рис. 5. Редокс-сигнализация

Сегодня известно около 20 редокс-чувствительных факторов транскрипции, многие из которых (p53, Nrf2, p21, FoxO и т.д.) в той или иной степени вовлечены в механизмы антиоксидантной защиты. Среди этих особенное место занимает Nrf2 (nuclear E2-related factor 2), регулирующий экспрессию генов, содержащих в своих промоторах антиоксидант-респонсивный элемент ARE (antioxidant respons(iv)e element). При этом Nrf2 не является антиоксидантом, а контролирует экспрессию около 500 генов, при своей активации запускает сразу несколько путей защиты клеток от оксидативных и токсических повреждений. Среди эффектов активации пути NRF2:

• активация систем детоксикации ксенобиотиков;
• активация синтеза глутатиона и активация фермента супероксиддисмутазы;
• повышение синтеза шаперонов и предотвращение протеотоксичности;
• снижение воспаления в результате ингибирования пути F-kB.

С возрастом транскрипционная активность Nrf2 снижается, что приводит к уменьшению экспрессии контролируемых им генов. На сегодняшний день механизмы возрастного снижения транскрипционной активности Nrf2 не совсем понятны. В любом случае такие процессы приводят к нарушению редокс-регуляции в клетках и их старению. Активаторы и ингибиторы Nrf2 широко применяют при терапии возраст-ассоциированных патологий. Как фармакологическая, так и биологическая стимуляция пути клетки NRF2 приводит к повышению резистентности клетки к стрессу и препятствует оксидативному стрессу на эпигенетическом уровне благодаря активации целого ряда генов.

Свободные радикалы в коже

СР в коже вырабатываются в митохондриях, пероксисомах, эндоплазматическом ретикулуме, мембранах и в цитозоле.

УФ-облучение способствует увеличению продукции СР митохондриями. Это повышенное производство СР приводит к увеличенному уровню повреждения мтДНК и, таким образом, может запустить порочный круг:

• разрушение клеточного матрикса;
• ингибирование ангиогенеза;
• снижение синтеза коллагена;
• понижение репаративного потенциала;
• хроническое воспаление.

Среди множества ксенобиотиков и поллютантов, способных индуцировать продукцию СР в коже, особый интерес представляют полициклические ароматические углеводы. Эти плоские ароматические соединения содержатся в угле, нефти и смоле и особенно опасны после сжигания.

Антиоксидантные свойства кожи

Чтобы справиться с многочисленными источниками СР, кожа разработала сложные и частично специфические для нее антиоксидантные механизмы. 

• Большинство антиоксидантов проявляют более высокую концентрацию в эпидермисе, чем в дерме.
• Присутствуют водорастворимые антиоксиданты, такие как глюкоза, пируват и билирубин, а также жирорастворимые антиоксиданты, такие как токоферол, убихинол-10, ликопен и каротин.
• Интересно, что наиболее распространенные антиоксиданты, обнаруженные в клетках кожи, неферментативны. Сюда входят L-аскорбиновая кислота, GSH и мочевая кислота.
• В отличие от дермы, эпидермис имеет более высокие уровни каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы и аскорбиновой кислоты.
• Кроме того, роговой слой содержит витамины С и Е, а также мочевую кислоту.
• Другим защитным механизмом против СР является семейство белков рогового конверта. Эти белки способны эффективно ингибировать СР, образуя внутримолекулярные дисульфидные связи.

Антиоксиданты выполняют немаловажную роль, защищая кожу от повреждения УФ-излучением и свободными радикалами. Однако, чтобы получить от антиоксидантов максимальный эффект, их нужно применять в умеренных количествах и регулярно, немного повышая дозу в тех случаях, когда опасность окислительного стресса особенно велика. Лучше всего зарекомендовали себя растительные экстракты, содержащие антиоксидантные коктейли.

Антиоксидантный парадокс

Повышение уровня СР с течением времени является общей чертой всех тканей человека, особенно кожи. Поэтому было сделано много попыток подавить эти ВР путем местного лечения кожи или добавления антиоксидантов в надежде улучшить или даже омолодить стареющую кожу. Но результаты очень противоречивы и активно отрицаются в литературе. Опираясь на данные исследований, можно сказать, что были продемонстрированы положительные эффекты антиоксидантной терапии, в то время как другие исследования предупреждают о возможных побочных эффектах. Несмотря на то, что миллиарды долларов ежегодно тратятся на антиоксидантные добавки, модификация хронического заболевания или продления жизни остается недостижимой. Многие агенты продемонстрировали химиопрофилактические эффекты на мышиных моделях, но они еще не были применены к человеку.

В заключение, чтобы свести к минимуму повреждение от хронического окислительно-восстановительного дисбаланса, лучше всего придерживаться сбалансированной и разнообразной диеты, что предполагает много злаков, бобовых, фруктов и овощей разных цветов. Кроме того, следует выработать привычки здорового образа жизни, такие как регулярные физические упражнения во избежание ожирения, отказ от курения и снижение потребления алкогольных напитков. Прием антиоксидантных добавок имеет смысл только в случае дефицита, пытаясь нормализовать их уровень, но не как обычная практика.