Хроническое воспаление кожи как одно из патологических состояний процесса старения кожи

Старение – это биологический разрушительный процесс, который неизбежно развивается с возрастом и приводит к ограничению адаптационных возможностей организма, развитию возрастной патологии и увеличению вероятности смерти. По темпу развития различают преждевременное (ускоренное) и ретардированное (замедленное) старение. По причинам развития старение может быть:

• физиологическим – развивается как неизбежный биологический процесс;
• патологическим – под влиянием патогенных факторов, которые наряду с признаками старения воспроизводят и другие патологические изменения в организме.

Существует две крайние точки зрения на старение: «Старение – это нормальный физиологический процесс или болезнь?». А пока нет окончательного ответа на этот вопрос, геронтология выясняет механизмы старения и устанавливает их взаимосвязь.

Сегодня общепризнанными теориями старения считаются свободнорадикальная теория Хармана и теория гликации Мейларда, но существует много мнений по поводу генетически запрограммированного старения и теорий накопления повреждений.

Увеличение продолжительности жизни и быстрый рост числа пожилых людей ставит на повестку дня повышение качества их жизни и продолжение продуктивного периода, что требует глубокого понимания фундаментальных механизмов старения. Возрастные изменения в организме характеризуются закономерностями: различное время появления изменений в органах и системах, неодинаковая выраженность процесса старения в разных органах и структурах того же органа, разнонаправленность возрастных трансформаций, развитие изменений с разной скоростью.

Кожа, как и все органы человека, участвует в биологическом процессе старения. Однако кожный покров находится в особом положении, потому что именно он демонстрирует «незабываемые следы прожитых лет».

Старение кожи

Старение кожи является многофакторным патофизиологическим процессом, вызванным внешними и внутренними факторами.

Естественное (эндогенное) старение кожи обусловлено генетически детерминированными дегенеративными изменениями, сопровождающимися атрофическими процессами в коже – истончение слоя эпидермиса, появление мелких морщин, вялости овала лица и доброкачественных образований.

Экзогенное старение кожи, вызванное прежде всего ультрафиолетовым (УФ) облучением (фотостарение кожи), проявляется утолщением и атрофией эпидермиса, пигментными пятнами, сухостью и пожелтением кожи, глубокими морщинами, телеангиэктазиями.

Однако старение кожи не является обособленным процессом – это результат развития различных патологических состояний, таких как хроническое воспаление, клеточное старение, повреждение клеточной и митохондриальной ДНК, окислительный стресс, накопление точечных мутаций, изменение гормонального статуса человека. 

Воспаление

Воспаление – типичный патологический процесс, который возникает при повреждении тканей и проявляется сочетанными нарушениями местного кровообращения, появлением крови на соединительной ткани. Это защитно-приспособительная реакция организма, закрепленная в эволюции и направленная:

• на локализацию, уничтожение и удаление повреждающего агента;
• отграничение (демаркацию) поврежденного участка;
• на восстановление или замещение поврежденных тканевых структур (репарацию).

При огромном разнообразии причин воспаления в основных своих чертах протекает однотипно, чем бы оно ни было вызвано и где бы оно ни локализовалось. Развитие воспаления, его выраженность, характер, течение и результат определяются не только этиологическим фактором (силой флогогенного раздражителя, его особенностями), но реактивностью организма, условиями, конкретными обстоятельствами возникновения и развития.

Клиническими признаками воспаления являются преимущественно местные проявления общей реакции организма на действие патогенного, чрезвычайного раздражителя, хотя в той или иной степени привлекается весь организм, и прежде всего такие системы, как нервная, эндокринная и иммунная.

Местные признаки воспаления:

• покраснение – расширение артериол, развитие артериальной гиперемии и «артериализация» венозной крови в очаге воспаления;
• местный жар – усиленный приток теплой артериальной крови, а также вследствие активации метаболизма, повышения теплопродукции и теплоотдачи в очаге воспаления;
• припухлость – увеличение кровенаполнения ткани, образование инфильтрата вследствие развития экссудации и отека, набухание тканевых элементов;
• боль – следствие раздражения окончаний чувствительных нервов различными биологически активными веществами (гистамин, серотонин, брадикинин, некоторые простагландины и т.п.), смещение рН внутренней среды в кислую сторону, механическое сжатие рецепторов, нервных волокон воспалительным отеком;
• нарушение функции – связано со структурными повреждениями, развитием боли, расстройством нейроэндокринной регуляции.

Кроме местных проявлений воспаления, нередко происходят общие изменения: количество лейкоцитов в периферической крови, лихорадка, изменение количественного и качественного состава белков плазмы крови, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), изменения содержания гормонов в крови, интоксикация.

Динамика воспалительного процесса, закономерный характер его развития в значительной степени обусловлены комплексом физиологически активных веществ, которые образуют в очаге повреждения и опосредуют действие флогогенных факторов, получивших название «медиаторов воспаления» (рис.1).

Рис. 1. Медиаторы воспаления

Происходящие в очаге воспаления события разделяют на три тесно взаимосвязанные между собой фазы, которые взаимно дополняют и переходят друг в друга, между ними нет четких границ (рис. 2): 

• альтерация – повреждение, возникающее под влиянием патогенного фактора (первичная альтерация) и факторов, образующихся в поврежденной ткани (вторичная альтерация);
• экссудация – сопровождается расстройствами местного кровообращения, выходом жидкости из кровеносных сосудов в ткань, эмиграцией лейкоцитов;
• пролиферация – процесс размножения клеток, новообразование кровеносных сосудов, синтез компонентов соединительной ткани.

Рис. 2. Фазы воспаления

Течение воспаления определяется реактивностью организма, видом, силой и длительностью действия флогогена. По течению воспаление бывает острым и хроническим:

• при остром воспалении наблюдается интенсивное течение и сравнительно небольшая продолжительность, умеренно выраженная альтерация и деструкция тканей, экссудация и пролиферация в очаге повреждения;
• хроническое воспаление имеет длительное и вялое течение, преобладают пролиферативные процессы.

В последнее время внимание ученых, занимающихся изучением проблем стареющей кожи, приковано к скрытому хроническому воспалению, которое, оказывается, возникает в нашей коже довольно часто на фоне повреждения кожи (например, УФ-излучением, ПАВ моющих средств), влиянием токсинов (табачного дыма, алкоголя), общим стрессом, раздражающими веществами косметики и т.п. 

Inflamaging (инфламейджинг) 

Многолетние исследования профессора Клаудио Франчески привели к возникновению теории «воспалительного старения» (inflamm-aging), согласно которой старение является общим воспалительным процессом, охватывающим весь организм и провоцирующим заболевания, ассоциированные с возрастом: болезнь Альцгеймера, атеросклероз, сердечно-сосудистые, диабет II типа и онкология. При хронических воспалительных иммунных реакциях повреждение тканей и заживление протекают одновременно. Сопутствующий ущерб, вызванный данным типом воспаления, обычно накапливается медленно, иногда бессимптомно в течение многих лет, но в конечном итоге может привести к серьезному ухудшению состояния ткани. Хроническое, слабо выраженное системное воспаление, или «инфламэйджинг», характеризуется двукратным или четырехкратным повышением сывороточного уровня воспалительных медиаторов и сопровождает процесс старения. Ряд сопутствующих факторов связан с низкоактивным воспалением у пожилых людей, в частности увеличение возрастных жировых отложений и, как следствие, увеличение висцеральной жировой ткани, возрастное снижение половых гормонов, оксидативный и генотоксический стресс, повреждение клеток и тканей, изменения в питании, трансформации физического состояния микробиоты кишечника, изменения в других органах (головном мозге и печени) и системах (иммунной и эндокринной). Кроме того, факторы, способствующие физиологическому стрессу, такие как длительное курение и депрессия, также провоцируют повышенное воспаление. 

Механизмы инфламэйджинга

Сейчас основной причиной инфламэйджинга считается возрастной сбой в работе иммунной системы – то, с чем в молодости клетки могли справиться, с возрастом становится «непосильным бременем». Наряду с понижением активности адаптивного иммунитета (В- и Т-лимфоцитов), нарастает перекос в сторону работы врожденного иммунитета. Это выражается в увеличении количества природных клеток-киллеров и повышенном производстве провоспалительных цитокинов в ответ на накопление дефектных структур в пожилых клетках. Ключевыми молекулами здесь являются интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), С-реактивный белок, привлекающий иммунные клетки. Эти иммунные клетки работают так же, как и при обычном воспалении, развивающемся в коже в случае проникновения в нее бактерий, посторонних тел или повреждения. В первую очередь они высвобождают протеолитические ферменты, способные разрушать коллаген и эластин, а также ферменты, растворяющие упругий гель, восполняющий межклеточное пространство дермы. Также при таком воспалении в коже возникают активные формы кислорода и свободные радикалы, которые могут повреждать фосфолипидные мембраны клеток, а также атаковать клеточную ДНК, вызывая появление клеток-мутантов.

Механизм инфламэйджинга совсем не исследован, но существует текущие теории в данной области:

• теория стресса;
• теория окисления-воспаления;
• теория цитокинов;
• теория повреждения ДНК;
• теория старения стволовых клеток;
• теория аутофагии.

Скрытое хроническое воспаление (инфламэйджинг) в коже 

УФ-излучение, свободные радикалы, гипоксия тканей, действие токсинов, стресса, гормонов, табачного дыма и даже последствия гликации приводят к одному и тому же результату – клетки, получившие повреждение или стресс, синтезируют молекулу ICAM-1. Молекула затем транспортируется в стенку капилляров, расположенную в дерме, и связывается с их эндотелием, выполняя роль маячка, сигналы которого легко распознаются определенными клетками иммунной системы – моноцитами и макрофагами. Макрофаги и моноциты прикрепляются к сосудистой стенке и протискиваются между эндотелиоцитами наружу – в окружающую ткань. Здесь они разворачивают бурную деятельность, выделяя множество сигнальных молекул, которые и приводят в действие сложную машину воспаления. Микровоспаление, возникающее вокруг сосудов дермы, к которым прикрепилась молекула ICAM-1, имеет много схожих черт с обычным воспалением. Иммунные клетки, проникшие в дерму из крови, высвобождают протеолитические ферменты, способные разрушать коллаген и эластин, а также ферменты, растворяющие гликозаминогликаны. Также при таком воспалении в коже возникают активные формы кислорода и свободные радикалы, которые могут повреждать фосфолипидные мембраны клеток, а также атаковать клеточную ДНК, вызывая появление клеток-мутантов. В мелких капиллярах может происходить хорошо известное явление стаза, в результате чего клетки крови не могут адекватно выполнять свою функцию переноса кислорода и питательных веществ, находясь в пределах одного и того же сосуда.

Новый аспект инфламэйджинга – баланс макрофагов в коже с хроническим воспалением. Равновесие между макрофагами M1 и M2 типа играет важную роль в процессе заживления ран на коже, однако мало известно о его связи со старением. Макрофаги M1 типа являются источниками провоспалительных агентов (провоспалительный фенотип), в то время как макрофаги М2 характеризуются низким уровнем синтеза интерлейкинов, но большого количества факторов роста, вследствие чего активно стимулируют процессы регенерации и ремоделирования тканей, ангиогенез. В ходе исследований было выяснено, что в коже пожилых людей (средний возраст участников 73,5 года) количество макрофагов M1 было выше, а M2 — ниже по сравнению с младшей группой (средний возраст 33,5 года). То есть в фотоповрежденной коже пожилых людей наблюдался значительный дисбаланс макрофагов в сторону преобладания клеток провоспалительного М1 фенотипа.

Чем чаще кожа испытывает стресс, чем интенсивнее и продолжительнее влияние стрессовых факторов, тем больше шансов, что в коже разовьется хроническое многоочаговое микровоспаление, что приводит к необратимому повреждению структур дермы, нарушению кровообращения и питания клеток, гиперпигментации и других проблем.

Результатом становится появление морщин, пигментных пятен, расширенных воспаленных сосудов и других признаков старения.