Сучасні можливості топічних кортикостероїдів

Автор: Людмила Болотна, д. м. н., професор кафедри дерматовенерології Харківської медичної академії післядипломної освіти (Харків)

Одним з основних компонентів комплексного лікування дерматозів була і залишається зовнішня терапія з її унікальною можливістю безпосереднього впливу на вогнище ураження. Починаючи з 1952 року, коли Sulzberger M. і Witten V. вперше повідомили про успішний досвід зовнішнього лікування дерматозу ацетатом гідрокортизону, глюкокортикостероїди (ГКС) міцно посіли місце в арсеналі найбільш ефективних лікарських препаратів для лікування запальних захворювань шкіри неінфекційної природи дерматозів (алергічний контактний дерматит, атопічний дерматит, псоріаз, екзема, гніздова алопеція та ін.).

Кортикостероїдні засоби для місцевого застосування за більш ніж піввіковий період їх використання у клінічній практиці пережили «злети та падіння», проте час підтвердив їхню безпеку за умови правильного застосування. Сьогодні лікар-дерматолог має у своєму розпорядженні кілька десятків топічних глюкокортикостероїдів (більше 50), які мають протизапальну, протиалергічну, судинозвужувальну та антипроліферативну дію.

Ринкова конкуренція фармацевтичних фірм, що загострилася останніми роками в Україні, зумовлює появу безлічі препаратів-генериків з різними торговими назвами, які можуть суттєво відрізнятися від аналогічних брендових як за силою протизапальної дії, так і за включеними до їх складу консервантами. У цих умовах вибір кортикостероїдного засобу іноді стає для дерматолога складним завданням, тому лікар повинен мати знання про потенційну активність кортикостероїдів, їх хімічну структуру, кратність використання , наявність лікарських форм і можливі побічні ефекти. Вирішенню цієї проблеми багато в чому може сприяти застосування раціональної класифікації топічних кортикостероїдів з урахуванням сили місцевого протизапального дії.

Класифікація глюкокортикостероїдів

Стандартним тестом на вираженість протизапальної активності є судинозвужувальний ефект препарату, що прямо корелює з його клінічною ефективністю. Відповідно до європейської класифікації, топічні кортикостероїди за протизапальною активністю можна розділити на 4 класи:

• слабкі (клас I);
• середні (клас ІІ);
• сильні (клас ІІІ);
• дуже сильні (клас IV).

Різні субстанції кортикостероїдів віднесені до чотирьох основних класів умовно, оскільки концентрація активної субстанції в лікарській формі дозволяє відносити один і той же кортикостероїд до кількох класів.

Препарати гідрокортизону ацетату, що належать до I класу (див. табл. 1) і мають найбільш м'яку дію і в даний час в дерматологічній практиці майже не застосовуються.

Таблиця 1. Класифікація глюкокортикостероїдів для зовнішнього застосування за рівнем активності

Значно частіше використовуються топічні препарати II покоління (бетаметазону валерат 0,025%, флукортолон та ін), що мають середній за ступенем вираженості ефект.

III покоління представлено значною кількістю топічних глюкокортикоїдів, переважно галогенізованих (тріамцинолону ацетонід 0,1%, флукортолону ацетонід 0,025%, флуоцинонід 0,05%, бетаметазону валерат 0,1% і т. д.). Препарати мають помірну або сильну протизапальну дію, швидко купірують виражені островозапальні явища, використовуються в лікуванні хронічних запальних захворювань шкіри.

ГКС-препарати IV класу (клобетазолу пропіонат, дифлукортолону валерат) мають дуже сильну терапевтичну активність і за силою дії можуть бути порівняні з системними глюкокортикостероїдами. Їх слід використовувати у лікуванні інфільтрованих вогнищ хронічних дерматозів на обмежених ділянках шкірного покриву, гіпертрофічних та келоїдних рубців.

Досить часто практичними лікарями, які ігнорують деякі особливості механізму дії фторованих стероїдів, призначаються препарати ІІІ класу (Фторокорт, Сінафлан, Флуцинар, Целестодерм), рідше ІV класу (Дермовейт, Делор), що призводять до розвитку місцевих побічних явищ, атрофія шкіри. , стероїдні акне, гіпертрихоз, активація вірусної, грибкової або бактеріальної інфекції, уповільнення репаративних процесів тощо). Фторовані глюкокортикостероїди не рекомендується застосовувати більше двох тижнів, наносити на шкіру обличчя, складок протягом тривалого часу в чистому вигляді (без антисептичних засобів), оскільки препарати фтору стимулюють активність та розмноження Demodex folliculorum та виникнення періорального дерматиту.

Поява в останні роки ефективних та безпечних негалогенізованих глюкокортикоїдів для зовнішнього застосування значно розширила можливості реабілітації хворих та змінила прогноз при багатьох шкірних хворобах. Природні кортикостероїди і синтетичні нефторовані аналоги (наприклад, гідрокортизону 17-бутират, мометазону фуроат, метилпреднізолону ацепонат, преднікарбат) визнаються найбільш переважними у застосуванні, оскільки вони вдало поєднують позитивні властивості своїх попередників: мають високу активність, мають високу активність, небажаною дією (збалансовано впливають на експресію генів і не викликають загибелі чутливих до них клітин гіпоталамуса чи тимусу). Серед переваг цих кортикостероїдів виділяють високу ліпофільність, швидке проникнення через епідерміс.

Спектр біологічної активності та ефективність топічних глюкокортикостероїдів багато в чому визначають кілька найбільш важливих процесів, до яких відносять:

• рецепторні механізми впливу стероїдів на протеїнсинтетичний апарат комплементарних клітин;
• метаболізм стероїдів у шкірі та інших органах;
• трансдермальне проникнення та взаємодія стероїдів з транспортними білками.

Протизапальний ефект

Протизапальний ефект топічних глюкокортикоїдів у шкірі досягається за участю різних шляхів, але найбільше значення має механізм, опосередкований цитозольними рецепторами глюкокортикоїдів. Суть механізму полягає в тому, що гормон-рецепторний комплекс, проникаючи в ядро клітини-мішені шкіри, збільшує експресію генів, що кодують синтез ліпокортину, які пригнічують активність лізосомальної фосфоліпази А2. Це призводить до зменшення вивільнення з мембранних фосфоліпідів арахідонової кислоти та утворення з неї медіаторів запалення – простагландинів та лейкотрієнів. ГКС пригнічують синтез кількох цитокінів, включаючи інтерлейкіни 1, 2, 6, 10, фактор некрозу пухлини у різних типах клітин шляхом взаємодії з ядерним рецептором для кортикостероїдів, яке викликає репресію транскрипції гена цитокіну.

Іншим важливим механізмом провивозапальної дії стероїдів є зниження стабільності мРНК-цитокінів та підвищення сприйнятливості до апоптозу. Топічні глюкокортикостероїди мають виражену антиалергічну дію шляхом гальмування міграції лімфоцитів, гранулоцитів, клітин Лангерганса та інгібування їх функції в місцях запалення за рахунок придушення експресії молекул адгезії. Припинення синтезу медіаторів запалення швидко призводить до відновлення порушеної проникності стінок судин, їх звуження, зменшення ексудації.

ГКС підвищують зв'язування гістаміну та серотоніну в шкірі, знижують чутливість нервових закінчень до нейропептидів та біогенних амінів. Очевидно, що топічні глюкокортикостероїди впливають на ранню і пізню фази алергічної реакції і мають потужну протизапальну і мембраностабілізуючу дію, тим самим надають лікувальний ефект у вигляді швидкого усунення сверблячки, зменшення набряку, еритеми, інфільтрації.

З іншого боку, глюкокортикостероїди гальмують синтез глікозаміногліканів, колагену та еластину, зменшують в епідермісі кількість внутрішньоепідермальних макрофагів (клітин Лангерганса), у дермі – опасистих клітин, при нераціональному застосуванні сприяють придушенню функції системи гіпоталамус – гіпофіз – надниркові залози. тобто можуть надавати несприятливий побічний вплив як системно, так і місцево. Негативні моменти передбачувані та добре контрольовані, терапевтичний ефект топічних стероїдів при правильному їх виборі та використанні значно перевищує ймовірні побічні ефекти.

Швидкість проникнення кортикостероїдів в дерму

Ефективність дії кортикостероїдів залежить від його проникнення в шкіру, яке здійснюється трьома основними шляхами: через роговий шар епідермісу, волосяні фолікули, а також сальні та потові залози. Трансепідермальне проникнення – основний шлях проникнення топічних глюкокортикоїдів, який залежить від місця нанесення препарату, віку пацієнта, властивостей активних компонентів, основи препарату, методу нанесення, стадії захворювання.

Місце нанесення препарату: структура шкіри на різних ділянках тіла суттєво відрізняється, відповідно різною є її проникність. Висока чутливість до глюкокортикостероїдів характерна для області паху та мошонки, згинів та інших великих складок. Область обличчя також досить чутлива до впливу топічних глюкокортикоїдів, що зумовлено незначною товщиною рогового шару в цій анатомічній зоні. Шкіра кінцівок, навпаки, менш проникна. Тому при деяких захворюваннях (долонно-підошовний псоріаз, веррукозний червоний плоский лишай, вузлувата свербець та ін.) ефективні лише мазі III та IV класів.

Вік пацієнтів: топічні кортикостероїди продемонстрували високу ефективність у зовнішньому лікуванні більшості запальних дерматозів дитячого віку – при правильному виборі препарату, раціональному його використанні та здійсненні індивідуального підходу до пацієнта.

Активні допоміжні компоненти препаратів: глюкокортикостероїди не мають антимікробну, антимікотичну та антипаразитарну дію, тому лікувальну дію зовнішніх глюкокортикостероїдів доцільно розширювати та посилювати за рахунок включення до їх складу допоміжних лікарських засобів, що мають антибактеріальну, фунгіцид. При захворюваннях з вираженими гіперкератотичними проявами (деякі форми псоріазу, хронічної екземи, червоного плоского лишаю) з успіхом застосовуються топічні глюкокортикостероїди в поєднанні з кератолітиками (саліцилова кислота, сечовина) у певній концентрації (Преднікарб, Дипросалік, Елоком С). При запальних дерматозах, ускладнених бактеріальною або грибковою інфекцією (атопічний дерматит, себорейний дерматит), в етапному лікуванні слід застосовувати комбіновані препарати, що містять глюкокортикостероїди та антибактеріальний та/або антимікотичний компонент (Імакорт, Пімафукорт, Тридерм та ін.).

Основа препарату: швидкість проникнення препарату залежить як від ліпофільності сполуки, так і від лікарської форми (мазь, крем, лосьйон). Чим ліпофілініший кортикостероїд, тим у більшій концентрації він накопичується в клітинах шкіри і тим повільніше виходить у кров. Загальна резорбція кортикостероїдів через шкіру у більшості анатомічних регіонів коливається в межах 3-10%. Якщо резорбцію стероїдів шкіри передпліччя прийняти за 1, цей показник в області повік - 42, щік - 13, волосистої частини голови - 3,5, долонь - 0,83. Найбільший ступінь проникнення стероїдів забезпечує мазева основа, найменшу – лосьйони та аерозолі, середню – креми та гелі.

Стадія захворювання: вибір топічного глюкокортикостероїду залежить від стадії та ступеня тяжкості процесу, локалізації вогнищ ураження. При гострому запаленні рекомендуються аерозолі або креми, при підгострому та хронічному – креми чи мазі. Локалізація процесу на волосистій частині голови вимагає використання препарату у формі лосьйону, аерозолю, на тулубі – крему або мазі, у складках – крему, лосьйону, на слизових – гелю.

Метод нанесення: при лікуванні топічними глюкокортикостероїдами використовують кілька режимів їх застосування. При безперервному режимі на уражені ділянки 1-2 рази на день використовується кортикостероїд для стабілізації рецидивів дерматозів. Режим тандем-терапії (інтермітуючий) полягає в аплікації кортикостероїдів кілька разів на тиждень, починаючи від застосування через день з поступовим зменшенням частоти до 1 разу на тиждень. Тандем-терапія передбачає щоденне фонове застосування емолентів (Локобейз Ріпеа, Ексіпіал М, Ксемоз тощо), що дозволяє максимально продовжити безрецидивний період, зменшити частоту побічних ефектів кортикостероїдів. Застосування методу низхідної терапії (починати лікування сильними топічними глюкокортикостероїдами з подальшим переходом на препарати з помірною терапевтичною активністю) дозволяє забезпечити швидкий регрес гострої фази захворювання, уникнути стероїд-резистентності дерматозу. Застосування на початку терапії занадто слабкого препарату може призвести до погіршення або персистування течії дерматозу, тоді як призначення високоактивного кортикостероїдного препарату коротким курсом без планового зниження об'єму терапії може спричинити розвиток синдрому відміни у вигляді загострення захворювання. При поширеному запальному процесі (великій площі ураження) з метою зменшення частоти побічних ефектів використовується режим ступінчастої або штрихової аплікації кортикостероїдів на уражені ділянки шкіри, який полягає в почерговій аплікації кортикостероїдів на різні ділянки протягом доби або іншого терміну.

Питання дозування

Важливим є застосування топічних препаратів, що містять глюкокортикостероїди, в адекватній кількості. Для розрахунку оптимально необхідної кількості м'якої місцевої форми глюкокортикоїдів (крему, мазі) використовується принцип «одиниці, що дорівнює кінчику пальця» (ЕКП), який є досить простим для пацієнтів. Вважається, що ~1 ЄКП потрібно, щоб нанести препарат на кисть руки або пах, 2 ЄКП – на обличчя чи стопу, 3 ЄКП – на руку повністю, 6 ЄКП – на ногу повністю та 14 ЄКП – на тулуб. Наявність різних лікарських форм зовнішніх стероїдів забезпечує можливість вибору, раціональність та комфортність лікування пацієнтів на будь-якому етапі запального процесу.

Резюме

Топічні глюкокортикостероїди, незважаючи на їх високу ефективність, не можуть стати панацеєю при лікуванні багатьох хронічних і поширених шкірних захворювань. Ми категорично проти неписьменного, «шаблонного» призначення цих препаратів лікарями різних спеціальностей чи самостійного використання хворими. Бездумне захоплення цими препаратами без знання основних показань та правил їх застосування може завдавати хворому більше шкоди, ніж користі. Використання топічних глюкокортикоїдів у лікуванні дерматозів має бути строго регламентованим і проводитися тільки дерматологом.

Аналіз літератури та власний досвід дозволяють стверджувати, що використання стероїдних препаратів значно підвищує ефективність лікування хворих. Велика затребуваність кортикостероїдів ґрунтується на тому, що до теперішнього часу їм не існує терапевтичної альтернативи за швидкістю наступу та вираженістю протизапальної дії. Виявляючи високу терапевтичну активність на будь-якому етапі алергічного запалення, кортикостероїди швидко купують об'єктивні та суб'єктивні симптоми дерматозів, пригнічуючи основні ланки ранньої та пізньої фази алергічного запалення. У вигляді монотерапії топічні кортикостероїди з успіхом застосовуються для усунення загострень при обмежених і легких варіантах дерматозів. Ці лікарські засоби добре поєднуються з усіма видами системної фармакотерапії та фототерапією. При поширених та тяжких дерматозах топічні стероїди у вигляді ад'ювантного терапевтичного впливу активно доповнюють системні та фізіотерапевтичні методи лікування. Забезпечуючи швидку терапевтичну відповідь, зовнішні глюкокортикостероїди скорочують терміни лікування дерматозів, призводять до значного поліпшення якості життя пацієнтів. Затребуваність топічних кортикостероїдів багато в чому пов'язана і з високою естетичною привабливістю (швидко вбираються шкірою, не залишають слідів на одязі та білизні, не мають неприємного запаху, не фарбують шкіру). У сукупності ці фактори визначають високу комплаентність топічних глюкокортикоїдів – прихильність пацієнтів до вибору саме цих засобів для лікування гострих та хронічних дерматозів.

Джерело: Les Nouvelles Esthetiques Україна, №1 (71), 2012, стор.70-74