Ретиноїди у косметиці: можливості застосування

Алла Біловол , к. м. н., доцент, завідувач кафедри дерматології, венерології та медичної косметології Харківського національного медичного університету (Україна, Харків)
Світлана Ткаченко, к. м. н., доцент кафедри дерматології, венерології та медичної косметології Харківського національного медичного університету (Україна, Харків)

З'явившись наприкінці XX століття слідом за лікарськими засобами з ретиноїдами, косметика на основі ретинолу не тільки сприяла ретиноїдному буму в косметології, а й викликала настороженість та упередження деяких споживачів та професіоналів.

Незважаючи на численні клінічні дослідження ефективності засобів з ретиноїдами, деякі фахівці скептично ставляться до їх результатів і не поспішають запроваджувати свою практику. Безпека ретиноїдів у косметиці також предмет обговорення. Втім, останніми роками з'явилися нові дані щодо клінічної ефективності та безпеки косметики з ретиноїдами, які, можливо, здадуться переконливими навіть останнім скептикам.

Ретиноїди - це природні або синтетичні сполуки, що виявляють схожу з ретинолом (вітамін А) дію. З понад чотирьох тисяч досліджених досі ретиноїдів стадії клінічного застосування досягли лише кілька сполук, які вводяться в рецептури лікарських та косметичних засобів. Це ретинол (вітамін А) та його ізомери – ретинальдегід, ефіри ретинолу (ретинилацетат, ретинілпальмітат); неароматичні ретиноїди – третиноїн, ізотретиноїн, алітретиноїн; моноароматичні ретиноїди – етретинат, трансацитретин, мотретинід; поліароматичні ретиноїди – адапален, тазаротин, бексаротин; нові ретиноїди – селетиноїд G, аротиноїд, етретин.

Топічна дія ретиноїдів у косметології має кілька точок застосування (схема 1). Завдяки еластостимулюючій та еластопротекторній дії вони успішно застосовуються в антивікових програмах, а пригнічення ангіогенезу, меланогенезу та відновлення популяції клітин Лангерганса дозволяють успішно використовувати ретиноїди при фотостарінні, куперозі, гіпермеланозах. Ретинові пілінги, крім вищевказаних властивостей, експлуатують також кератолітичну дію і здатність посилювати синтез епідермальних ліпідів і відновлювати епідермальний бар'єр. Комедолітична, себостатична, протизапальна, регенеруюча та антибактеріальна дія ретиноїдів робить їх популярним інгредієнтом антиакне-косметики.

З історії ретиноїдів
Історія ретиноїдів сягає Стародавнього Єгипту, де для лікування курячої сліпоти використовувалася бичача печінка. Під час Першої світової війни було виявлено низку життєво важливих функцій вітаміну А в організмі ссавців. На початку 1930-х років було визначено хімічну структуру ретинолу та проведено перші дослідження з використанням вітаміну для лікування акне (опубліковані у 1943 році). Третиноїн, або трансретиноєві кислоти, був вперше використаний у дерматологічній терапії у 1959 році, після десятиліття активних досліджень. На початку 1980-х Альберт Клігман з університету Пенсільванії, відчуваючи трансретиноевую кислоту для лікування акне у жінок, виявив, що вона розгладжує зморшки, викликані дією сонячного опромінення, а в 1997 році з'явився лікарський крем «Ренова» (третиноїн) для лікування. Цього ж року тазаротин (ретиноїд для системного лікування псоріазу) у дослідженнях топічного використання продемонстрував ефективність у лікуванні фотостаріння шкіри.

У подальшому рецептури з третиноїном піддавалися різним модифікаціям, що дозволяють нівелювати подразнювальну дію (гель "Ретін-А мікро", крем "Авіта"). З'являється перший лікарський крем із тазаротином («Евейдж») для корекції фотостаріння шкіри.

Проблема пошуку різних ретиноїдів для вирішення дерматокосметичних проблем пов'язана з тим, що клітинний метаболізм регулюють різні ретиноїдні рецептори, що відповідають за різні процеси, чутливі до різних ретиноїдів, тому дія одного ретиноїду може суттєво відрізнятись від дії іншого. Крім того, ретиноєва кислота (третиноїн) дає побічні ефекти, також такі кошти досить дорогі. Зараз дослідження в цій галузі спрямовані на пошук оптимального ретиноїду для косметології, який зберігав би ефективність за відсутності побічних дій і був економічно доступний для споживача.

Клітинний метаболізм ретиноїдів

Ретиноїди проникають у шкіру безпосередньо через роговий шар (трансепідермальний шлях) та через вивідні протоки залоз (трансфолікулярний шлях). В епідермісі ретиноїди контролюють процеси зроговіння та пігментації, а в дермальному шарі сприяють відновленню міжклітинного матриксу. Трансфолікулярний шлях дозволяє отримати підвищену концентрацію ретиноїдів безпосередньо у фолікулах, що є особливо цінним при корекції акне.

Ретинол, що міститься в їжі та косметичних препаратах, легко проникає через мембрану, у клітині метаболізується у ретиналь, ретиноеву кислоту або відкладається у вигляді складного ефіру. Ретиналь, нестійка форма вітаміну А, легко перетворюється на ретиноєву кислоту, важче – на складний ефір ретинолу (схема 2). Це обмежує його здатність накопичуватися у клітці. Складні ефіри вітаміну А (ретинілпальмітат та ретинілацетат) більш стабільні, проте погано проникають через клітинну мембрану та діють на поверхні (загоєння, рубцювання). У клітині шкіри фермент естеразу гідролізує ефір до ретинолу, який потім окислюється до свого активного метаболіту - ретиноєвої кислоти. Слід зазначити їх нижчу проникність через роговий шар проти третиноином.

Третиноїн (трансретиноєва кислота) має досить високий дратівливий потенціал і використовується в медичних цілях протягом обмеженого часу. При системному та топічному використанні легко проходить через клітинну мембрану, тому її застосування слід контролювати: надлишок вітаміну А призводить до подразнення шкіри.

Ізотретиноїн. В 1991 були опубліковані результати дослідження використання ізотретиноїну в концентрації 0,05% для корекції фотостаріння шкіри. Переносність крему була хорошою, що дозволило збільшити у другій частині дослідів концентрацію ізотретиноїну до 0,1%.

Ізотретиноїн виявився ефективним у корекції фотостаріння шкіри (відповідь на лікування реєстрували на 36 тижні застосування), добре переносився і не викликав значного подразнення. Крім того, комбінація ізотретиноїну 0,5% із сонцезахисним кремом також сприяла покращенню стану фотоушкодженої шкіри (за даними профілометрії) та показала високий профіль толерантності.

Тазаротен. Через 10 років після досліджень ізотретиноїну було опубліковано результати дослідження тазаротен-гелю 0,1% при фотостарінні шкіри. Гель виявився ефективним у зниженні шорсткості шкіри та дрібних зморшок, поліпшенні гідратації шкіри, зменшенні атрофії епідермісу та атипії кератиноцитів. Пізніше було виявлено інші гістологічні ефекти тазаротену: збільшення товщини епідермісу та ущільнення рогового шару. Ефективність різних концентрацій тазаротену вивчалася порівняно з третиноїном 0,05%. Швидша відповідь на тазаротен була відзначена на 12-му та 20-му тижнях лікування, проте до кінця повного курсу терапії не було жодної різниці в загальному поліпшенні між третиноїном та тазаротеном. Наступні 24-тижневе та 28-тижневе дослідження продемонстрували переваги гелю тазаротену 0,1%. Клінічне поліпшення на фоні застосування тазаротену продовжувало наростати і не досягло плато до 52-го тижня лікування. Крім того, не було системного накопичення препарату, і плазмовий рівень тазаротенової кислоти був нижчим, ніж рівень ендогенних ретиноїдів.

Ретинол та його похідні

Справді, стабільний і концентрований вітамін А може бути безцінним для людей, які не переносять ретиноїди або не мають змоги їх придбати. Сьогодні у косметичних засобах використовується ретиноєва кислота (тільки професійні пілінги), ретинол, ретинальдегід, ефіри ретинолу. Антивікова дія ретиноїдів зумовлена наступними ефектами: еластостимулюючою та еластопротекторною, антиоксидантною, антиангіогенезною, антимеланогенезною. Традиційно застосовується при фотостарінні. Ретинальдегід також успішно застосовується в антиакне-косметиці (антибактеріальна дія проти P. acnes та S. аureus). Ефіри ретинолу є ефективним УФ-фільтром, що працює в спектрі УФ-В (аналогічно фотофільтр SPF 20).

Останні клінічні дослідження косметичного засобу з ретинолом значно розширили діапазон його використання у корекції вікових змін шкіри. Досліджували косметичний ефект застосування ретинолу при вираженому хронобіологічному старінні. Група добровольців включала пацієнток старше 80 років з вираженим хроностарінням шкіри, які протягом 24 тижнів застосовували лосьйон ретинолу 0,4% тричі на тиждень (за регламентом). Аплікації проводилися на внутрішню поверхню передпліччя, тобто зону, що практично не піддавалася фотостарінню. Враховуючи слабкі бар'єрні властивості шкіри цієї ділянки (у зв'язку з фізіологічними особливостями, віковою атрофією) та розвиток тимчасових контактних реакцій, регламент нанесення у деяких випадках змінювався, тому фактично обробку шкіри проводили 1,6 рази на тиждень. У групі жінок, які застосовували лосьйон ретинолу, реєстрували достовірне розгладжування дрібних зморшок, збільшення рівня ГАГ (на 40%), колагену I (більш ніж 2 рази), поліпшення тактильних відчуттів. Ретинол показав позитивний ефект корекції фотостаріння шкіри, наприклад, корекції потовщення епідермісу, підвищеної активності металоматриксних протеїназ, зниження синтезу колагену, хоча він був у 20 разів менш активний, ніж третиноїн. З іншого боку, ретинол є менш дратівливим, ніж його природний метаболіт третиноїну. Тим не менш, ретинол дуже нестійкий і легко деградує в неактивні метаболіти. Дослідження клінічної ефективності комбінації ретинолу та гідрохінону, порівняно з третиноїном, показали однакову ефективність розгладження періокулярних зморшок, зменшення шорсткості шкіри в динаміці 4,8 та 12 тижнів. Обидві субстанції мають властивість зменшувати загальну пігментацію шкіри в динаміці 4, 8, 12 тижнів, проте в комплексі їх ефективність виявилася вищою.

Похідні вітаміну А (ретинол, ретинальдегід, ретинолу ацетат і пальмітат) не пов'язуються з ретиноєвими рецепторами безпосередньо, тому їх не відносять до істинних ретиноїдів. У клітині відбувається конвертація вітаміну А в ретиноєву кислоту (третиноїн та інші ретиноїди), ступінь якої є індивідуальним і є предметом дебатів учених усього світу. Неможливість визначити кількість третиноїну після аплікації ретинолу пов'язана з активацією 4-гідроксилази РК-ензиму, що метаболізує третиноїн. Індукція цього ферменту призводить до зменшення акумуляції третиноїну в шкірі і пояснює вищі ефективні концентрації ретинолу при меншій дратівливій дії. Тому лише стабільні та висококонцентровані препарати ретинолу здатні надати ретиноїдоподібну дію. На практиці або концентрація вітаміну А така низька, що її недостатньо для конвертації в ретиноїди, або він швидко руйнується в шкірі, будучи нестабільним. Цим частково пояснюється вища вартість лікувальної косметики з ретиноїдами порівняно з екстемпоральними прописами або продуктами мас-маркету.

Похідні ретинолу, такі як ретинолу пропіонат та N-форміл аспартам ретинол, були запропоновані як інгредієнти косметики антифотостаріння, оскільки вони більш стабільні та показали деякі позитивні ефекти в експериментальних дослідженнях. Ретинальдегід, природний попередник третиноїну та метаболіт ретинолу, має біологічну активність і хорошу переносимість у терапії фотостаріння шкіри. Крем ретинальдегіду 0,05% ефективний у корекції фотостаріння, що було продемонстровано за допомогою ультразвуку та реологічних методів. Оптична профілометрія показала, що ретинальдегід у концентрації 0,05% значно зменшує зморшки та нерівності фотоушкодженої шкіри. Крім того, ретинальдегід краще переносився, ніж третиноїн.

Питання безпеки ретиноїдної косметики

При використанні ретиноїдної косметики можлива поява іноді легкого лущення, сухості, подразнення, що вимагає зменшення частоти нанесення та додаткового використання емолентів. Такі препарати не рекомендують у випадках гіперреактивної шкіри, а частота розвитку алергічного дерматиту становить у середньому 5%. Не слід використовувати ретиноїди протягом тижня після агресивних косметичних процедур (епіляція, пілінги та ін.) перед інсоляцією, поєднувати з прийомом великих доз вітаміну А, фотосенсибілізаторів (тіазидів, тетрациклінів, фторхінолонів, фенотіазинів, сульфаніламідів). Незважаючи на низьку концентрацію і незначну всмоктування в кров, краще утриматися від топічних ретиноїдів під час вагітності. В експериментах на тваринах перевищення дози третиноїну в 320 разів не викликало тератогенного ефекту, але збільшення в 1000 разів чинило. Невідомо, чи проникає третиноїн, що зовнішньо застосовується, в жіноче молоко, тому лактуючим жінкам рекомендується бути обережними. Косметика на основі ізомерів ретинолу вважається абсолютно безпечною для вагітних з огляду на слабку конвертацію ретинолу в третиноїн, проте при її використанні необхідно уникати зони грудей та сосків при лактації. Слід пам'ятати, що зміна фізіологічних показників шкіри у вагітних та лактуючих може вплинути на переносимість косметики з ретинолом та його ізомерами.

Правила застосування ретиноїдної косметики:

• наносити на суху шкіру через 30 хвилин після вмивання;
• вперше нанести на ніч; якщо шкіра чутлива, змити через 1:00;
• якщо з'являється роздратування, зменшити частоту нанесення (1 раз на 2-3 дні);
• наносити на ніч, якщо переносимість хороша – двічі на день;
• наносити невелику кількість на всю уражену поверхню, уникати попадання в очі та рот;
• вранці завжди використовувати сонцезахисний крем;
• при необхідності наносити зволожуючий крем до або після застосування ретиноїду.

При призначенні антивікових засобів з ретиноїдами потрібна правильна взаємодія спеціаліста з пацієнтом. Відмова пацієнта від застосування даної косметики може бути пов'язана з неправильним її застосуванням (використання на мацерованій шкірі, після домашнього пілінгу, застосування великого об'єму препарату), закономірна контактна реакція шкіри часто помилково приймається за алергічну реакцію (легка гіперемія, печіння, лущення трактуються як алергічний дер. ). Препарати лікувальної косметики на основі ретинолу та його ізомерів мають серйозну наукову базу та переконливі результати клінічних досліджень. Фахівець повинен пояснити клієнту правила використання ретиноїдних антивікових косметичних препаратів, налаштувати на тривалий курс (мінімум 3-6 місяців), попередити про можливий дискомфорт, який не вимагає відміни препарату, навчити змінювати режим використання та доповнювати курс емолентами та фотопротекторами у разі потреби.

Вперше опубліковано: KOSMETIK international journal, №1 (47) / 2012