Гіпокалорійна дієта та її міметики в антивіковій медицині

Вже протягом тисячоліть людство невпинно шукає «еліксир молодості», але лише останні десятиліття, ознаменовані революційними відкриттями у біології та медицині, наблизили нас до цієї мети дуже відчутно. Разом з тим слід визнати, що більшість технологій збільшення максимальної тривалості життя та уповільнення первинного старіння, що вивчаються та пропонуються фундаментальною геронтологією та антивіковою медициною, все ще небезперечні. Мабуть, сьогодні єдиним загальновизнаним серед фахівців ефективним способом збільшення максимальної тривалості життя є обмеження калорійності раціону при обов'язковому поповненні дефіциту есенціальних нутрієнтів. Саме про гіпокалорійну дієту/калорійну рестрикцію (від латів. restrictio – «обмеження») і так званих міметиках (речовинах, що імітують дію інших субстанцій) гіпокалорійної дієти як про способи збереження здоров'я, уповільнення старіння та збільшення тривалості життя йтиметься у цій статті.

Молекулярно-біологічні ефекти гіпокалорійної дієти

З того часу, як у 1935 році McCay et al. вперше продемонстрували на щурах, що гіпокалорійна дієта/рестрикція калорій уповільнює первинне старіння та збільшує максимальну тривалість життя приблизно на 20–50%, було проведено сотні досліджень, які засвідчили аналогічний ефект у дріжджів, дрозофіл, черв'яків, риб, мишей та щурів.

Молекулярно-біологічні ефекти калорійної рестрикції досить добре вивчені експериментально. Встановлено, що серед іншого гіпокалорійна дієта впливає на первинну ланку життєдіяльності – експресію генів, чим і пояснюється її настільки суттєвий вплив на процеси старіння. Однак існує низка не менш важливих результатів, не пов'язаних із модифікацією активності генів. Нижче наведено основні молекулярно-біологічні ефекти гіпокалорійної дієти, відомі на даний момент:

• різноспрямований вплив на гени, що контролюють репарацію клітини та її загибель – сімейство сиртуїнів (Sirt) та інші;
• зниження утворення вільних радикалів;
• зниження процесів глікації білка;
• зменшення пошкодження білка та прискорення його елімінації;
• зміна активності ферментів, які контролюють метаболізм білка;
• модифікація активності шаперонів (білків теплового шоку) – молекул, що відновлюють пошкоджені білки;
• модуляція процесів апоптозу (програмованої клітинної загибелі);
• зменшення пошкодження та покращення репарації ДНК;
• зменшення системного запалення;
• зниження гліколізу за допомогою збільшення чутливості до інсуліну.

У свою чергу, дані біологічні механізми обумовлюють нижченаведені клінічні ефекти:

• оптимізацію секреції гормонів (особливо тих, рівень яких знижується з віком – ДГЕА, гормону росту та ін.);
• зменшення жирової маси (включаючи жир сальника з одночасним збільшенням м'язової маси);
• позитивний вплив на ССС, включаючи зменшення ЧСС, артеріальний тиск, поліпшення ліпідного профілю;
• поліпшення чутливості тканин до інсуліну та зниження рівня глюкози;
• збільшення синтезу білка;
• зниження окисного стресу;
• зниження температури тіла та витрачання енергії;
• стимуляцію факторів росту, зокрема BDNF (фактор росту нервів);
• покращення мозкової діяльності, включаючи пам'ять, когнітивні функції та настрій.

Апробація гіпотези на приматах

Поки здається малоймовірним, що будь-коли буде цілком точно визначений ефект, що надається гіпокалорійною дієтою на максимальну тривалість життя людини. Проте цілком можливо відповісти на аналогічне питання у дослідженні, проведеному на найближчих родичах людини – приматах. З 1989 року у США вивчається вплив гіпокалорійної дієти на процеси старіння у макак-резус. Очікується, що протягом наступних 15–20 років це дослідження остаточно встановить, чи збільшує рестрикція калорій максимальну тривалість життя приматів. Навіть якщо враховувати, що макакі-резус не належать до людиноподібних мавп, очевидно, що дані цих досліджень можна буде екстраполювати на людину з набагато більшою основою, ніж дані досліджень на гризунах та дрібніших тваринах.

До 2008 року дослідники могли повідомляти лише про проміжні результати роботи, але вже тоді вони виглядали обнадійливими. Повідомлялося, що макак гіпокалорійна дієта викликає метаболічні та фізичні зміни, асоційовані зі збільшенням максимальної тривалості життя в раніше проведених експериментах на інших тварин. Зокрема, обмеження калорій захищає від розвитку інсулінорезистентності та цукрового діабету ІІ типу, зменшує фактори ризику атеросклерозу, знижує рівень трийодтироніну (Т3), рівень загального метаболізму та температуру тіла, вираженість оксидативного стресу, концентрацію важливого мітогенного агента – інсуліноподібного фактора 1) - і прозапального інтерлейкіну-6 (IL-6), а також уповільнює старіння імунної системи.

У липні 2009 року в журналі Science було оприлюднено результати 20-річного дослідження, проведеного групою вчених з університету Вісконсіна (Мадісон). До 2009 року більшість із 76 макак-резус в обох групах досягли своєї старості (25 років і старше; відома максимальна тривалість життя – близько 40 років), і дослідники отримали можливість говорити про довгостроковий вплив калорійної рестрикції як мінімум на вторинне старіння приматів. Виявилося, що від хвороб, пов'язаних зі старінням (серцево-судинні захворювання, рак, діабет, атрофія головного мозку), у контрольній групі померло втричі більше особин, ніж у дослідній (14 із 38 проти 5 з 38). Кількість серцево-судинних захворювань та злоякісних пухлин в експериментальній групі була в 2 рази меншою. У контрольній групі зареєстровано 5 випадків цукрового діабету II типу та 11 випадків порушеної толерантності глюкози/інсулінорезистентності, тоді як у групі калорійної рестрикції не було виявлено жодного подібного випадку. Примітно, що на гіпокалорійній дієті мавпи втратили жирову масу, зберігши м'язову. Також виявлено, що обмеження калорій сприяло збереженню обсягу мозку – особливо у відділах, відповідальних когнітивну і моторну діяльність. І нарешті, у дослідній групі мавпи виглядали незрівнянно більш збереженими (молодими) за всіма мірками.

На думку дослідницької групи та інших експертів, отримані результати вже зараз (хоча і з застереженнями) можна екстраполювати на людей, оскільки мавпи схильні до тих же хронічних вікових захворювань, що й люди: ожиріння, метаболічний синдром, діабет, дегенеративні зміни мозку. Основними причинами смертності у них, так само як і у людей, є серцево-судинні захворювання та рак. Звичайно, щоб зробити остаточні висновки, потрібно буде дочекатися загибелі останньої макаки, а це може зайняти ще 15-20 років, але вже зараз очевидно, що гіпокалорійна дієта працює. І навіть якщо вона не виправдає очікувань щодо збільшення максимальної тривалості життя, отримані до сьогоднішнього дня дані про її потужний профілактичний ефект вже є вагомою підставою для апробації даного методу на людях.

Калорійна рестрикція: дослідження на добровольцях

Оскільки пряме дослідження впливу рестрикції калорій на тривалість життя людини неможливе, нині вченим доводиться орієнтуватися на сурогатні критерії. При цьому можливі 3 підходи:

• при першому орієнтуються на появу у людини адаптивних реакцій та інших змін (генетичних, метаболічних, гормональних та ін.), аналогічних тим, що виявлялися раніше у тварин та достовірно асоціювалися з профілактикою первинного старіння / збільшенням максимальної тривалості життя;
• другий підхід передбачає оцінку ознак вторинного старіння, тобто в першу чергу вікових захворювань, які найчастіше ведуть до смерті;
• при третьому підході вимірюють фізіологічні параметри, які неминуче прогресивно погіршуються із віком – так звані біомаркери старіння.

Зрозуміло, всі три критерії тісно взаємопов'язані, і їхня спільна оцінка є найбільш доцільною і надійною.

В даний час інформація про вплив гіпокалорійної дієти на людину надходить із двох основних джерел, серед яких:

• великий багатоцентровий проект CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Calorie Intake), ініційований Національним інститутом старіння США в 2002 році, який об'єднав зусилля трьох дослідних центрів: Tufts University (Boston, Massachusetts), Pennington Louisiana) та Washington University (St. Louis, Missouri);
• Caloric Restriction Society (Товариство калорійної рестрикції), члени якого добровільно дотримуються гіпокалорійної дієти для того, що зможуть отримати ті ж сприятливі ефекти, що були продемонстровані на тваринних моделях.

Потрібно відзначити, що по всіх трьох вищеописаних категоріях сурогатних маркерів ефекти, що спостерігаються, є дуже позитивними і обнадійливими.

Calerie

У Pennington Biomedical Research Center у першій фазі дослідження CALERIE (скорочення калорій на 25% протягом 6 місяців у чоловіків та жінок з надмірною вагою у віці 25–50 років) було зазначено:

• зниження маси тіла на 10% за рахунок жирової тканини (включаючи внутрішньопечінкові жирові відкладення);
• суттєве зниження температури тіла, добової витрати енергії, рівня трийодтироніну (T3);
• зниження рівня інсуліну натще і покращення чутливості до інсуліну.

Дуже близькі дані були отримані в першій фазі CALERIE і Washington University (скорочення калорій на 20% протягом 6 місяців у чоловіків і жінок з надмірною вагою у віці 50-60 років).

До другої фази дослідження CALERIE, до якої також були залучені всі три центри, були включені здорові чоловіки та жінки віком 25–45 років з індексом маси тіла від 22 до 28 кг/м2. Ця фаза, що тривала 2 роки і завершилася у квітні 2012 року, мала на увазі зниження калорійності раціону на 25%.

Суспільство калорійної рестрикції

Ще більш цікаві відомості були отримані під час обстеження добровольців із Caloric Restriction Society. Цю роботу виконувала та група вчених з Washington University, що задіяна у проекті CALERIE. Увага вчених була зосереджена на факторах ризику атеросклерозу. У дослідженні порівнювали членів Caloric Restriction Society у віці 50 ± 10 років, які перебували близько 6 років на гіпокалорійному раціоні (1 112–1 958 ккал/день), та здорових добровольців, відповідних за віком та статтю, які перебувають на так званій типовій американській дитині. 1976-3537 ккал/день). Таким чином, обмеження калорійності раціону становило близько 30%, як і в більшості лабораторних досліджень, які проводилися раніше.

У групі калорійної рестрикції були виявлені ті ж істотні відмінності від контрольної групи, що й в інших дослідженнях, а саме: нижчий ІМТ і відсоток жиру в організмі, сприятливіший ліпідний профіль, нижчий рівень глюкози та інсуліну натще, нижчий рівень маркерів системного запалення – С-реактивного білка та фактора некрозу пухлини α (TNF-α). Рівень трийодтироніну (Т3) також був значно нижчим у групі калорійної рестрикції і був у нижньому діапазоні нормальних значень. Аналогічна динаміка була відзначена для одного з ростових факторів - трансформуючого фактора зростання β1 (TGF β1). Порівняльні дані сумовані у таблиці 1.

Табл. 1. Порівняльна характеристика факторів ризику атеросклерозу в дослідній та контрольній групі. Гіпокалорійна дієта проти західної (джерело: Holloszy J., Fontana L. Caloric Restriction in Humans // Exp Gerontol. – 2007, August; 42(8):709–712)

Цікавою знахідкою був нижчий артеріальний тиск, ніж у групі порівняння – приблизно 100/60 мм рт. ст. Зацікавлені цим фактом, дослідники запросили у сімейних лікарів досліджуваних інформацію про стан здоров'я до початку дієти. На підставі цих даних з'явилася можливість не тільки порівнювати поточні показники в дослідній та контрольній групах, а й ретроспективно оцінити динаміку показників усередині дослідної групи. Дані представлені у таблиці 2. Видно, що вже за рік гіпокалорійної дієти відбувалося дуже помітне зниження артеріального тиску. Давно доведено, що нижчий артеріальний тиск визначає нижчий рівень серцево-судинної смертності та більшу тривалість життя в людини.

Табл. 2. Динаміка факторів ризику атеросклерозу у членів Caloric Restriction Society (джерело: Holloszy J., Fontana L. Caloric Restriction in Humans // Exp Gerontol. – 2007, August ; 42(8):709–712)

Однак найвражаючі дані були отримані при інструментальному дослідженні: у групі калорійної рестрикції товщина комплексу інтима-медіа сонних артерій була на 40% менше, а індекс діастолічної функції (найважливіший маркер біологічного старіння, що відображає фіброз і втрату еластичності лівого шлуночка) молодша», ніж реальний вік піддослідних. В інших дослідженнях калорійної рестрикції також було відзначено «омолодження» міокарда та скелетної мускулатури, пов'язане зі збільшенням числа та покращенням функції мітохондрій, що продукують енергію.

У сукупності із сприятливими метаболічними змінами інструментальні дані однозначно підтверджують виражений профілактичний ефект довгострокової гіпокалорійної дієти на розвиток серцево-судинних захворювань. Особливо тішить, що аналогічна динаміка кардіологічних маркерів спостерігалася у дослідах на гризунах, у яких зрештою відбувалося збільшення максимальної тривалості життя.

Гіпокалорійні міметики – альтернативні методи продовження життя

Отже, очевидно, що гіпокалорійна дієта працює і для людини. Тому, навіть якщо комусь не пощастило з набором генів доголіття, закладений природою сценарій все ж таки можна підкоригувати, і, схоже, дуже суттєво. Однак, подивившись на це питання з часткою реалізму, доводиться визнати, що, навіть якби пролонгуючий ефект дієти був уже доведений, знайшлося б трохи охочих відчувати постійне почуття голоду протягом більшої частини життя, нехай і довшого. Ідея про обмеження харчування є досить неприємною для більшості людей у сучасному світі, тобто калорійна рестрикція не може розглядатися як метод масового застосування. Ці очевидні недоліки «гіпокалорійного способу життя» підштовхують вчених до пошуку альтернативних методів продовження життя та покращення здоров'я.

Хороша новина в тому, що 70 років досліджень калорійної рестрикції не пройшли даремно. Орієнтуючись на вже відомі генетичні, метаболічні, клінічні та інші маркери, вченим вдалося виявити чимало речовин, які відтворюють позитивні ефекти гіпокалорійної дієти без фактичного застосування такої. Це здається дивовижним, але такий феномен справді можливий: щоб отримати всі переваги гіпокалорійної дієти, не потрібно мучитися голодом – достатньо прийняти «чарівну пігулку». Принаймні так буде найближчим часом.

Йдеться про речовини, здатні активувати «гени довголіття», блокувати запалення, оптимізувати жировий і вуглеводний обмін, уповільнювати розвиток атеросклерозу та раку тощо. Ці речовини отримали назву «міметики (тобто імітатори) гіпокалорійної дієти». Зараз вони розглядаються як одні з найперспективніших засобів в арсеналі антивікової медицини. Ідентифіковані гіпокалорійні міметики відносяться до різних типів речовин – це ліки, ендогенні гормони, вітаміни та вітаміноподібні субстанції, – але більша частина виявлена серед сполук рослинного походження.

Розглянемо коротко найцікавіші та найперспективніші з гіпокалорійних міметиків.

Ресвератрол

Це природний фітоалексин, що виділяється деякими рослинами як захисна сполука проти паразитів, таких як бактерії або гриби, а також у відповідь на неспецифічний стрес - ультрафіолетове випромінювання, посуху і т. д. Ресвератрол у найбільших кількостях міститься в шкірці винограду. У менших кількостях зустрічається в японському горці (Polygonum cuspidatum) (популярне промислове джерело ресвератролу), арахісі, малині, чорниці, гранаті, хмелі, фісташках, темному шоколаді та ін.

Ресвератрол, мабуть, найвідоміший із натуральних гіпокалорійних міметиків, хоча раніше про нього найчастіше говорили лише як про засіб профілактики серцево-судинних захворювань у контексті так званого французького парадоксу. Виявилося, що потенціал цього поліфенолу значно більший. У різних експериментах in vitro та in vivo ресвератрол продемонстрував численні геропротекторні та превентивні ефекти:

• кардіопротекторний:
  • пригнічує експресію клітинних молекул адгезії та проліферацію гладком'язових клітин у судинній стінці;
  • стимулює активність ендотеліальної NO-синтази (еNOS);
  • знижує агрегацію тромбоцитів;
  • зменшує окислення холестерину-ЛПНЩ;
• онкопротекторний:
  • ресвератрол впливає на всі три стадії канцерогенезу – ініціацію, промоцію та прогресію;
  • модулює експресію ключових прозапальних молекул – транскрипційного фактора NF-kB та циклооксигеназ (COX);
  • інгібує ізоформу цитохрому Р450 – 1А1, гіперактивність якого призводить до утворення із слабких канцерогенів (наприклад, безпірени, поліароматичні вуглеводні тощо) більш агресивних/канцерогенних інтермедіантів;
  • модулює активність ключових генів/білків, що контролюють клітинний цикл та пухлинний ріст, серед яких р53, цикліни А, В1 та циклінзалежні кінази 1 і 2;
  • індукує апоптоз атипових клітин;
  • пригнічує неоангіогенез;
  • є потужним антиоксидантом;
  • переконливі ефекти in vivo отримані для тих локалізацій, при яких був можливий безпосередній контакт ресвератролу та поверхні, залученої до пухлинного процесу (шкіра, ШКТ);
• антидіабетичний:
  • гіпоглікемічний та гіполіпідемічний ефект; зниження поліфагії, полідипсії та ваги при експериментально індукованому діабеті у щурів;
  • у людини продемонстровано зниження рівня глюкози у двох фазах (Ib та IIa) у клінічних дослідженнях, проведених компанією Sirtis Pharmaceuticals;
• нейропротекторний:
  • значно знижує формування дегенеративних вогнищ у головному мозку тварин (амілоїдні при хворобі Альцгеймера та ін.);
  • у мишей – у гіпоталамусі (–90%), у стріатумі (–89%), у медіальному кортексі (–48%);
  • ефект був продемонстрований у кількох дослідженнях на тваринних моделях;
  • можливий механізм - антиоксидантний + хелатування (зв'язування) іонів міді;
  • дослідники припускають можливу ефективність ресвератролу у людини щодо запобігання формуванню амілоїдних бляшок.

У переліку ідентифікованих «генів довголіття» одними з найбільш активних та універсальних є так звані сиртуїни (Sir – silent information regulator). Встановлено, що активація сиртуїнів – один із основних механізмів, що визначають ефективність калорійної рестрикції. У ссавців Sirt1 є головним модулятором механізмів, що контролюють гомеостаз глюкози, чутливість до інсуліну, ендотеліальну функцію, кількість та функцію мітохондрій, зростання пухлин та інші важливі фактори, пов'язані із тривалістю життя.

Ресвератрол є найефективнішим із відомих на сьогодні активаторів сиртуїнів.

У 2003 році група вчених з медичної школи Гарварда повідомила, що ресвератрол активує сиртуїни у дріжджів Saccharomyces cerevisiae, що, у свою чергу, стабілізує ДНК, запобігає формуванню її аномальних реплікацій і збільшує життєвий цикл дріжджів на 70%! Пізніше схожий ефект ресвератролу був продемонстрований на плоских хробаках Caenorhabditis elegans, дрозофілах та короткоживучих рибках Nothobranchius furzeri. Іншими словами, активуючи сиртуїни, у цих експериментах ресвератрол дозволяв відтворити багато ефектів гіпокалорійної дієти та збільшити максимальну тривалість життя.

Дуже цікаві дані були отримані пізніше тією ж групою з Гарварда. Мишей середнього віку перевели на висококалорійну дієту. У їхній раціон було додано гідрогенізоване кокосове масло, яке забезпечувало 60% всієї енергетичної цінності корму, при цьому вони споживали в середньому на 30% більше калорій, ніж миші на звичайному раціоні. (Слід наголосити, що з віком навіть на звичайному раціоні у багатьох мишей розвивається ожиріння та цукровий діабет.) Частина мишей на високолорійній дієті одночасно отримувала ресвератрол, інша ні. У мишей, які перебували тільки на високолорійній дієті, швидко розвивалося ожиріння, що супроводжувалося високим рівнем ранньої смертності, а група, яка одночасно отримувала ресвератрол, не демонструвала більшої, ніж зазвичай, схильності до ожиріння. Більш того, навіть рівень виживання був порівнянний з контрольною групою, хоча не було виявлено позитивного впливу ресвератролу на рівень вільних жирних кислот та холестеролу, тобто вони були суттєво вищими у дослідній групі. Проте параметричний аналіз генів виявив, що ресвератрол протидіє негативним ефектам висококалорійної дієти за 144 пунктами зі 153. Багато з виявлених молекулярних ефектів, викликаних ресвератролом, виявилися ідентичними для гіпокалорійної дієти. На підставі отриманих даних автори зробили висновок, що використання ресвератролу та аналогічних сполук може стати новим ефективним підходом у лікуванні асоційованих з ожирінням захворювань та інших хвороб старіння.

На жаль, подальші дослідження показали, що ресвератрол мав ряд позитивних ефектів при використанні у літніх мишей, але не збільшував тривалість життя мишей, які харчуються без обмежень, які починали отримувати ресвератрол у середині життя. У дослідженнях, ініційованих Національним інститутом старіння США, в рамках стратегічного проекту Interventions Testing Program з пошуку засобів продовження життя на молодих мишах тестувалися три різні дози ресвератролу, включаючи дозу у 8 разів більшу, ніж у описаному вище дослідженні Гарварду. На жаль, переконливих даних щодо збільшення максимальної тривалості життя у цих дослідженнях також не було отримано. При поверхневому судженні може здатись, що спроби довести геропротекторний ефект ресвератролу провалилися. Однак ставити крапку в цьому питанні ще дуже рано, оскільки ресвератрол багато разів демонстрував переконливу ефективність не тільки in vitro, а й in vivo.

Інтерпретуючи дані описаних досліджень, слід враховувати, що звичайний ресвератрол має дуже погану біодоступність. Як у щурів, так і у людини у системний кровотік потрапляє не більше 5% незміненого ресвератролу від дози, прийнятої per os. Пов'язано це з тим, що більшість ресвератролу, що перорально надійшов, дуже швидко метаболізується (кон'югується) ферментами кишечника і печінки з утворенням глюкуронідів і сульфатів, які, вочевидь, не мають фармакологічної активності. Тільки слідові кількості (менше 5 нг/мл) вільного ресвератролу виявляються у крові після вживання per os 25 мг. Тому зараз все частіше можна зустріти вказівки на необхідність використання трансмукозних (наприклад сублінгвальних або жувальних) систем доставки ресвератролу, біодоступність яких у рази більша. Після утримання в роті протягом 1 хвилини 50 мл водно-спиртового розчину 50%, що містить всього 1 мг ресвератролу, вже через 2 хвилини концентрація його вільної форми в крові становила 37 нг/мл. З іншого боку, після вживання 600 мл червоного вина (близько 2 мг ресвератролу) п'ятьома чоловіками незмінений ресвератрол було виявлено лише у двох з них, та й то лише у слідових кількостях – 2,5 нг/мл.

Тому, розмежовуючи питання біодоступності та потенційної активності ресвератролу як такого, поки що ніхто не має реальних підстав скидати з рахунків або ігнорувати дані, отримані раніше у численних дослідженнях. Можливо, вирішення питання біодоступності у вищих ссавців або розкриття іншого, поки неочевидного феномену усуне наявні протиріччя та дасть новий поштовх для ефективного використання ресвератролу або його похідних у превентивній та антивіковій медицині. Так, наприклад, патентована пероральна форма ресвератролу SRT-501, розроблена компанією Sirtis Pharmaceuticals, забезпечує концентрацію вільного ресвертролу в плазмі в 5-8 разів більше, ніж звичайні форми. За словами вчених, такої концентрації цілком достатньо, щоб отримати ефекти, описані в експериментах на тваринах та in vitro. Також у Sirtis Pharmaceuticals зараз у розробці два більш потужні і селективні активатори гена/білка Sirt1 – SRT2104 і SRT2379, які вже включені в кілька досвідчених клінічних випробувань.

Птеростильбен

Одним із можливих рішень проблеми біодоступності/ефективності ресвератролу може стати використання його похідних, що мають подібну біологічну активність in vitro, але більшу біодоступність/біоактивність in vivo. Прикладом є інший природний фітоалексин – птеростильбен. У найбільших концентраціях він виявляється в чорниці і знову ж таки темно забарвленому винограді (до речі, не виключено, що французький парадокс насправді пояснюється не так ресвератролом, як птеростильбеном; поки ніхто не вивчав це питання).

Птеростильбен є метильованим дериватом ресвератролу: два з трьох гідроксильних угруповань ресвератролу замінені в птеростильбені на метильні. Така модифікація забезпечує йому меншу схильність до метаболічної трансформації/інактивації при проходженні через ферментативні системи кон'югації в кишечнику та печінці. Також птеростильбен має більшу ліпофільність, що покращує його проходження через ліпідний бислой мембрани всередину клітини, що, у свою чергу, забезпечує йому кращий розподіл у тканинах і більший період напівжиття: близько 14 хвилин для ресвератролу і приблизно 105 хвилин для птеростильбену.

Фактично після 2-тижневого періоду насичення ефективні концентрації птеростильбену в крові після призначення останньої дози зберігалися протягом 24 годин. Таким чином, птеростильбен має більшу метаболічну стабільність і тривалість ефекту, ніж ресвертрол.

Дослідження птеростильбену почалися набагато пізніше, ніж ресвератролу, у зв'язку з чим ще накопичено порівнянний обсяг інформації. Проте наявні дані дають підстави вважати, що з аналогічним критеріям птеростильбен є ефективнішою субстанцією, ніж ресверартрол. Так, наприклад, було показано, що на відміну від ресвератролу та двох інших споріднених стильбенів – піцеатаннолу та триметоксистильбену – птеростильбен є потужним агоністом PPARα – рецептора, залученого до регуляції вуглеводного та жирового обміну (мішень для антидіабетичних препаратів групи глита). В експерименті in vitro у культурі гепатоцитів птеростильбен виявився навіть ефективнішим агоністом цього рецептора, ніж фармакологічний гіполіпідемічний агент ципрофібрату.

Також, на відміну від ресвератролу, птеростильбен продемонстрував виразну гіполіпідемічну та гіпоглікемічну активність у тритижневому дослідженні на гризунах (табл. 3).

Табл. 3. Ефект, що надається птеростильбеном на рівень глюкози та основних ліпідів крові у хом'яків. Одноразова доза на день з розрахунку 25 мг/кг/день протягом 3 тижнів (джерело: Rimando et al. Agric Food Chem. 2005; 53: 3403)

У моделі діабету у щурів до кінця шостого тижня дослідження птеростильбен демонстрував більший гіпоглікемічний ефект порівняно з еталонним препаратом метформіном, причому у дозі більш ніж на порядок меншій: зниження рівня глюкози від 279,58±22,66 до 121,50±10,84 мг/дл для птеростильбену в дозі 40 мг/кг/день проти зниження від 288,49±24,52 до 40,89±12,09 мг/дл для метформіну в дозі 500 мг/кг/день!

Птеростильбен демонструє найбільш виражений антиоксидантний та протизапальний ефект серед усіх тестованих стильбенів! Цікаво, що при сумісному використанні птеростильбену та ресвератролу спостерігався синергетичний антиоксидантний ефект. Також висловлюються припущення, що птеростильбен покращує параметри фармакодинаміки та фармакокінетики ресвератролу, зменшуючи рівень його кон'югації (тобто збільшуючи біодоступність) та збільшуючи час напіврозпаду в організмі. На підставі цього феномена нині більшість серйозних виробників БАД випускають лише комбіновані, а не монопрепарати ресвератролу.

Література:

• Андрій Гострий, лікар загальної практики, к. м. н., Міжнародний інститут інтегральної превентивної та антивікової медицини PreventAge (Росія – США)