Инъекционная коррекция старения кожи: преимущества биорепарантов

Биорепаранты – препараты, входящие в категорию «препараты инъекционной косметологии». Они представляют собой модифицированную гиалуроновую кислоту (ГК) с «привитыми» к ней биоактивными веществами – витаминами, аминокислотами, пептидами, жизненно необходимыми для восстановления кожи. В эту группу входят также мезопрепараты, биоревитализанты, препараты для биоармирования, филлеры. Основное показание, общее для всех вышеперечисленных средств, – возрастные изменения кожи. Специфика действия разных классов препаратов связана с физическими характеристиками ГК и дополнительными ингредиентами в рецептуре средства.

Чтобы разобраться, в чем состоит революционное преимущество биорепарантов и как состав и использование новейших технологий отразились на их потребительских свойствах и клинических результатах применения, нужно вспомнить, какие процессы происходят в дерме при старении кожи. Старение кожи, как частный случай старения всего организма, можно рассматривать с точки зрения изменения стационарного состояния, при котором сложные соединения (например, коллаген, эластин, гликозаминогликаны и в том числе гиалуроновая кислота) непрерывно синтезируются в ходе одних процессов и распадаются в ходе других. Для поддержания здоровья кожи крайне важна координация процессов синтеза / распада. Существует четкое соответствие между интенсивностью обмена гликозаминогликанов и коллагеновых белков дермы. От соотношения этих процессов зависит интенсивность старения кожи. С возрастом либо при воздействии неблагоприятных факторов внешней среды это соотношение меняется в результате уменьшения скорости образования подобных биомолекул и возрастания скорости их распада.

С этой позиции идеальными могли бы считаться инъекционные препараты, которые при однократном введении достаточно долгое время и в нужном месте создавали бы физиологически благоприятную среду для усиления метаболической активности клеток кожи, что приводило бы к активации синтеза основных компонентов межклеточного матрикса дермы. Наиболее перспективное направление, занимающееся разработкой подобных препаратов нового поколения, – наноконтейнерные технологии векторной доставки биологически активных соединений к конкретным клеткам организма.

Технология адресной доставки терапевтических средств 

Выбор ГК в качестве основы, матрицы-носителя препаратов был не случаен. Более чем триддцатилетний опыт ее применения в препаратах для эстетической медицины однозначно закрепил за ГК ведущее место в инъекционной косметологии. Безусловно, главное свойство, определившее этот выбор, – специфичность ее химического строения.

ГК относится к высокомолекулярным полисахаридам (в ее состав может входить до 25 000 дисахаридных звеньев), функциональными группами которых являются многочисленные свободные гидроксильные группы. Наличие последних обеспечивает возможность структурного преобразования сахаридного основания, что позволяет проводить направленную биоспецифическую модификацию, например, с помощью бифункциональных реагентов, взаимодействующих одновременно с двумя функциональными группами. 

Такой метод широко применяется при производстве имплантатов на основе ГК, где в качестве бифункционального реагента, как правило, используют 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир (БДДЕ). В строении молекул низкомолекулярных биорегуляторов обычно присутствуют функциональные группы -ОН, -СООН, -NН2, -SH, и это дает возможность «привить» на макромолекулу ГК требуемые биологически активные соединения, то есть провести процесс химической иммобилизации.

И еще одно уникальное свойство ГК, позволяющее реализовать адресную доставку необходимых активных ингредиентов, – биораспознающий мотив в строении полисахаридной макромолекулы, который может взаимодействовать с клеточной поверхностью фибробластов (ГК на поверхности цитоплазматической мембраны связывается специфическими белковыми рецепторами CD44 и RHAMM).

Для создания биоактивной композиции структурно модифицированной ГК в препаратах-биорепарантах применяется инновационная технология твердофазной модификации биополимерной смеси при совместном воздействии сверхвысоких давлений и сдвиговых деформаций, которое приводит к протеканию механостимулируемых реакций. Очень важно отметить, что использование подобной технологии позволяет проводить химические реакции между полисахаридами и различными низкомолекулярными биорегуляторами без применения бифункциональных технологических добавок. В одностадийном технологическом режиме получают биоактивные композиции на основе ГК с «привитыми» к ней (иммобилизованными) витаминами, аминокислотами, олигопептидами, при этом активные ингредиенты образуют прочные ковалентные связи с макромолекулой полимера. Подобную твердофазную химическую иммобилизацию можно сравнить с пришиванием бисера к ткани. В результате молекула биологически активного вещества как бы болтается на «ниточке», образуя при этом ажурный конгломерат большого размера – по сути, своеобразное макромолекулярное «депо» терапевтического средства в месте инъекции. У такой модифицированной ГК по сравнению с нативной структурой ограничена подвижность полисахаридной цепи: ее уже не так просто «развернуть» и разрушить на субъединицы ферментами-гиалуронидазами. Это приводит к увеличению времени пребывания препарата в дерме. В дальнейшем в результате гидролиза «ниточки», связывающие биоактивный компонент, рвутся, и в зоне инъекции достаточно продолжительное время в стационарных концентрациях присутствуют необходимые витамины, аминокислоты, олигопептиды.

Состав препаратов-биорепарантов

В результате использования технологии твердофазной модификации были созданы различные биоактивные композиции частично сшитых натриевой, медной и цинковой солей ГК с химически иммобилизованными витаминами (аскорбиновой и фолиевой кислотами, рибофлавином), аминокислотами (глицином, пролином, лизином, валином, карнитином, цистеином, метионином) и олигопептидами (глутатионом). Рассмотрим основные активные ингредиенты препаратов-биорепарантов и механизм их воздействия на кожу.

Витамин C. Присутствует в биорепарантах в форме аскорбилфосфата магния или натрия. Значение аскорбиновой кислоты (АК) для здоровья кожи трудно переоценить. В научной литературе имеются сведения о способности витамина C влиять на образование гликозаминогликанов, в частности гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата, и стимулировать пролиферацию фибробластов. Физиологическое действие витамина C связывают не только со стимуляцией продукции коллагена, но также и с уменьшением продукции металлопротеиназ – ферментов, разрушающих коллаген дермы. В многочисленных работах подтверждена способность АК улучшать состояние кожи, поддерживать ее здоровье, в том числе эффективно борясь с первичными признаками старения.

Однако АК относится к водорастворимым витаминам, поэтому она быстро, не накапливаясь, выводится из организма. Твердофазная технология, примененная при создании препаратов-биорепарантов, позволяет химически «привить» до 95 массовых процентов АК на макромолекулу ГК и таким образом создать активное «депо» витамина в месте инъекции на достаточно продолжительное время.

Аминокислоты (глицин, пролин, лизин, валин). Входят в состав основных белков межклеточного матрикса дермы. Их присутствие в препаратах-биорепарантах наряду с другими низкомолекулярными биорегуляторами и микроэлементами необходимо для запуска синтеза собственных коллагена и эластина, что чрезвычайно важно для достижения устойчивого, пролонгированного во времени эффекта.

Серосодержащие аминокислоты (цистеин, метионин) и трипептид глутатион. Мощные антиоксиданты, действующие на различных стадиях свободнорадикального цепного процесса окисления биомолекул. Так, цистеин участвует в синтезе таурина – эффективного антиоксиданта, действующего при перекисном окислении липидов и связывающего гипохлоританион (в форме хлораминового комплекса). В организме цистеин и глутатион восстанавливают окисленную форму витамина C до первоначальной активной формы. Метионин – незаменимая аминокислота, метаболически тесно связанная с цистеином.

Фолиевая кислота. Вводится для усиления антиоксидантных свойств, является акцептором гидроксидного радикала (ОН). Особенно эффективна в присутствии витамина C. К биохимическим функциям фолиевой кислоты относится также ее способность (как кофактора ферментов) переносить одноуглеродные радикалы (формил, оксиметил, метил, метилен, метин и формимин) и таким образом участвовать в синтезе аминокислот (например, серина и метионина).

Рибофлавин. Биологическая роль рибофлавина (витамина группы В) заключается в стабилизации межклеточного матрикса соединительной ткани; он также облегчает поглощение кислорода клетками кожи и ускоряет превращение пиридоксина в активную форму.

Карнитин. Кроме выполнения основной функции – участия в липотропных процессах окисления жирных кислот в качестве переносчика их активных форм через мембраны – способствует нормализации водно-солевого баланса кожи.

Микроэлементы. Микроэлементы в виде катионов Cu2+, Zn2+, Mg2+ в комплексе с протеогликанами и гликозаминогликанами межклеточного матрикса обеспечивают тургор кожи. Медь входит в состав внеклеточного медьсодержащего фермента лизилоксидазы, который участвует в образовании внутри- и межцепочечных сшивок в коллагене и эластине. При дефиците меди нарушается образование поперечных сшивок и, как следствие, снижаются прочность и упругость коллагеновых волокон. Очень часто медь и цинк дополняют друг друга. В организме человека цинк в основном сосредоточен в коже; он входит в состав 70 ферментов, большинство из которых участвуют в процессах, препятствующих деградации межклеточного вещества дермы.

Введение микроэлементов в состав препаратов-биорепарантов кроме биологического значения имеет также и технологический смысл. Проведение твердофазной модификации в присутствии солей двухвалентных металлов дает возможность получать частично сшитую ГК, период полураспада которой в организме возрастает в несколько раз, причем степень ретикуляции (сшивки) биополимера является технологически заданным параметром. Проще говоря, достигая определенной степени ретикуляции ГК, можно управлять продолжительностью присутствия гиалуронового геля в дермальном слое.

Программы биорепарации кожи

Программа биорепарации кожи подразумевает применение безлекарственных макромолекулярных терапевтических средств (БМТС). Ее задача – активизация метаболизма клеточных структур кожи, восстановление повреждений межклеточного матрикса и последующая превентивная защита дермы от воздействия неблагоприятных, агрессивных факторов внешней среды.

Инъекции БМТС смещают физиологический баланс обменных процессов, установившихся между сообществом клеток и межклеточным матриксом дермы, сдвигают стационарное состояние в этой системе. Инвазивность метода введения БМТС (особенно это касается мезотерапии) провоцирует такие же процессы, как те, что протекают при ранениях кожи, но, очевидно, с меньшей глубиной и в меньших масштабах. Повреждаются различные типы клеток в эпидермисе и дерме, что приводит к неконтролируемому высвобождению лизосом и лизосомных ферментов в межклеточный матрикс. Запускается целый каскад межклеточных взаимодействий, состоящий из серий координированных реакций различных типов клеток поврежденной ткани, дирижируемых локальными медиаторами – факторами роста. С одной стороны, интенсифицируются процессы расщепления гиалуроновой кислоты гиалуронидазой, отщепления сульфатированных гликозаминогликанов от протеогликанов, протеолиз белков и т. д. С другой стороны, развиваются процессы репаративной регенерации, противостоящие разрушению и направленные на восстановление структуры межклеточного матрикса.

В конечном счете, по закону избыточной компенсации, репаративные процессы в клетках приводят не только к восстановлению повреждений, но и к обновлению («омоложению») структур клеток и внеклеточного вещества, а также способствуют выходу метаболизма кожи на более высокий стационарный уровень, где сбалансированные процессы синтеза / распада протекают с повышенными скоростями. Этому как раз и способствует модифицированная низкомолекулярными биорегуляторами ГК – как источник биологически активных соединений, необходимых для протекания процессов биорепарации. Вместе с тем развиваются процессы, противостоящие разрушению структур межклеточного вещества свободными радикалами.

---

По материалам Les Nouvelles Esthetiques Україна