Системна терапія акне в умовах війни

---

Людмила Федорич, к. м. н., PhD, доцент курсу дерматології та венерології УМВА, лікар-дерматовенеролог вищої категорії (Україна)

---

З початком війни українці вимушено виїхали з України та на деякий час залишились без доступу до аптек та лікарів. З лютого по травень включно ми отримували чисельні запити на консультації стосовно лікування акне. Були серед них і пацієнти, які приймали системний ізотретиноїн (СІ). Запитання надходили щодо пропусків прийому СІ, придбання його в різних країнах, заміни препаратів СІ на інші з волонтерської допомоги та загострення акне навіть на фоні лікування.

Всі українці зазнають надпороговий стрес вже протягом року. Особливо страждають ті, хто опинився в зоні бойових дій. Стрес, як відомо, є неспецифічною реакцією організму у відповідь на сильну дію зовні, яка значно перевищує норму. На стрес реагує нервова система (центральна та периферійна). Гормони стресу впливають на перебіг дерматозів, погіршують перебіг  захворювання та уповільнюють лікування. 

Реакція на стрес стартує в гіпоталамусі, де виробляється кортико-рилізінг-гормон (КРГ), який сприяє синтезу адренокортикотропного гормону (АКТГ). АКТГ, своєю чергою, діючи на кору наднирників, призводить до синтезу кортизолу. Кортизол у шкірі зв’язується з рецепторами GR1 або GR2, які зазнають зміни конформації, дисоціюються від комплексу, далі зв’язуються з білком теплового шоку та впливають на експресію генів, спричиняючи відповідні клінічні ефекти. 

Наразі відомо, що гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова система існує і в шкірі. В клітинах епідермісу та дерми виробляються такі самі гормони – КРГ, АКТГ, пролактин, кортизол, субстанція Р, нуклеарний фактор націлювання, катехоламіни, серед яких нейромедіатори – гістамін та серотонін. Периферійна шкірна гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова система діє подібно, впливаючи на відповідні однойменні рецептори. Це сприяє підтриманню запалення, загостренню дерматозів і призводить до рецидивів.  Надмірне виділення прозапальних цитокінів, вазоактивних субстанцій та ендотеліального фактору росту сприяє почервонінню на фоні запалення та сенсибілізації шкіри до екзогенних чинників. 

Війна продовжується, стрес збільшує кількість пацієнтів з тяжкими акне. Для їх лікування, згідно з існуючими клінічними рекомендаціями, необхідно призначити системний ізотретиноїн. 

Еволюція молекули системного ізотретиноїну

Молекула СІ відома на світовому фармацевтичному ринку вже понад 40 років. Вперше СІ був синтезований 1982 року, що змінило стандарти лікування акне та життя пацієнтів назавжди. Наступні 30 років продовжувався пошук формули, яка б надавала потужний лікувальний ефект з найменшим відсотком побічних ефектів. 

Нарешті 2012 року була створена форма СІ з підвищеною біодоступністю. Це відкрило новий етап результативного лікування пацієнтів з тяжким акне, які отримали можливість незалежного від їжі прийому капсули СІ, що значно полегшило підрахунок курсової дози та загалом менеджмент акне для дерматологів.

FDA схвалив СІ з екстрабіодоступністю під міжнародною назвою  Ізотретиноїн Lidose 2012 року. І вже понад 11 років ми маємо успішний досвід лікування акне цією формою ізотретиноїну. 

Рис. 1. Еволюція молекули СІ

Що таке Lidose? 

Lidose®  – це тверда желатинова капсула, заповнена рідким або напіврідким ліпідним вмістом. Ця технологія надає можливості використовувати капсулу з метою доставки:

• малодозованих речовин; 
• нестабільних речовин, чутливих до світла, повітря або вологи; 
• малорозчинних (ліпофільних) речовин.

Система доставки ліків Lidose®, а саме желатинова капсула, виробляється лабораторією SMB (Бельгія). Кожна така капсула містить рідкий або напіврідкий наповнювач, який складається з активного лікарського засобу, розчиненого з допоміжними речовинами та охолодженого за певних умов. 

Потенційні переваги Lidose перед традиційною технологією передбачають гарну переносимість, відсутність подразнення шлунку та швидке всмоктування. Технологія твердої желатинової капсули забезпечує  захист активної речовини від окислення. 

Ізотретиноїн Lidose продається у світі під різними торговими назвами, в Україні він відомий як Акнетін®. 

Що всередині лікарського засобу Акнетін®? 

Всередині капсули Акнетіну® наявна суспензія системного ізотретиноїну (СІ),  розчинена в жирових амфіфільних (з гідрофільними та ліпофільними властивостями) наповнювачах Гелюцир (розчинник та поверхнево-активна речовина) і СПАН (розчинник та стабілізатор). 

Саме додавання вказаних спеціальних розчинників до молекули системного ізотретиноїну, який є похідною речовиною жиророзчинного вітаміну А, забезпечує необхідну розчинність у водному середовищі ШКТ.

Кожна капсула Акнетіну® містить у собі дві фракції: 

• розчинену фракцію (частина СІ розчинена в суміші наповнювача); 
• нерозчинену фракцію (зважені частки в наповнювачах). 

Під час контакту капсули Акнетіну® з водним вмістом шлунково-кишкового тракту відбувається її швидке розчинення та вивільнення шляхом дифузії в просвіт кишечника напівщільного жирового вмісту доступного для всмоктування ізотретиноїну.

Екстрабіодоступність Акнетину®

Практичне розуміння екстрабіодоступності Акнетіну®  виходить з його високої розчинності й пояснюється тим, що завдяки натуральним розчинникам Гелюцир і СПАН розчинність ізотретиноїну в капсулі підвищено на 13,7% і становить 53,7%.

Властивість екстрабіодоступності ізотретиноїну Lidose® при внутрішньому прийомі визначає досягнення еквівалентного плазмового рівня діючої речовини в меншій загальній дозі. 

Саме тому ми бачимо меншу на 20% дозу на упаковці Акнетіну® порівняно зі звичайним ізотретиноїном. 

Доза знижена виробником завдяки нерозчиненій фракції. 

На прикладі дозування 16 мг розподіл фракцій виглядає так:

• Нерозчинена фракція, яка збільшувала вірогідність побічних ефектів, зменшена в кожній капсулі Акнетіну®  на 50% (4 мг в Ізотретиноїні Lidose® , 8 мг у звичайному ізотретиноїні). Виключення з препарату половини дози нерозчиненої фракції СІ мінімізує вірогідність виникнення побічних ефектів, залишаючи відмінним клінічний ефект, який надає розчинена фракція СІ.
• Розчинена (активна) фракція ізотретиноїну в капсулі залишилась однаковою і в звичайному ізотретиноїні, і в Ізотретіноїні  Lidose®  – 12 мг. 

Порівняльні показники	Звичайний ізотретиноїн, 20 мг	Ізотретиноїн Lidose®, 16 мг
Розчинена (активна) фракція ізотретиноїну в 1 капсулі	12 мг	12 мг
Нерозчинена фракція (відповідальна за побічні ефекти)	8 мг	4 мг

Причини рецидивів під час лікування СІ

За різних причин та обставин пацієнти забувають або не мають змоги іноді приймати СІ вчасно або під час їжі. До появи Ізотретиноїну Lidose® це додавало складнощів до підрахунку дози, знижувало клінічний ефект і сприяло рецидивам акне.

2007 року було проведене клінічне дослідження, яке охопило 17 351 пацієнта, які вперше приймали ізотретиноїн через акне. Курс лікування пацієнтів займав 20 тижнів при середній рекомендованій курсовій дозі. Дослідники дійшли висновків, що після лікування звичайним ізотретиноїном 41% пацієнтів мали рецидиви акне, що є високим показником (1).

З 2012 року, після появи нової молекули Ізотретиноїн Lidose® та накопичення практичного досвіду, світ побачив нові дані щодо клінічної ефективності сучасної формули. 

Зменшення ризиків рецидивів було доведено клінічним дослідженням 2019 року. В ньому взяли участь 166 пацієнтів, які приймали Ізотретиноїн Lidose®  двічі на день натщесерце впродовж 20 тижнів. 

Результати виявилися приголомшливими. 

82,5% пацієнтів не потребували додаткового лікування після курсу терапії Ізотретиноїном Lidose®, а ризик рецидивів становив близько 17,5%, з яких лише 4,2% потребували повторного призначення СІ (2). 

Фармакокінетика ліпідної системи Lidose® забезпечує високу розчинність і гарне всмоктування, що сприяє високій  біодоступності та знижує ризик рецидивів до 17,5% незалежно від прийому їжі. 

Рис. 2. Рецидиви під час лікування СІ

Основні переваги ізотретиноїну Lidose®:

• висока переносимість;
• швидке всмоктування;
• захист активного інгредієнту від окислення;
• екстрабіодоступність;
• незалежність від прийому їжі; 
• низький ризик рецидивів. 

Клінічний кейс 

Пацієнтка Д., 24 роки. Звернулась через три місяці після того, як не отримала жодного результату від лікування СІ малими дозами – 0,2 мг/кг. Згідно з інструкцією до препарату, було збільшено дозу спочатку 0,4 мг/кг ваги, а потім – 0,6 мг/кг. Через чотири місяці лікування залишились елементи постакне, через сім місяців лікування були відновлені всі характеристики здорової шкіри. 

Пацієнтка назвала  свою шкіру ідеальною. 

Не треба зменшувати дозування, якщо призначено Акнетін®. У кожній капсулі Акнетіну® на 50% менше неактивного ізотретиноїну, який не всмоктується, але присутній у ШКТ. Це забезпечує зменшення ризиків виникнення побічних ефектів з боку ШКТ та надає можливість продовжувати прийом препарату рекомендованими дозами. 

Можна підвищувати дозу, підбираючи її індивідуально для кожного пацієнта (в межах інструкції до лікарського засобу та відповідно до ступеню тяжкості акне), але слід пам’ятати, що концентрація в епідермісі становить 50% від концентрації в сироватці крові, тому рекомендується почати з дози 0,4 мг/кг.

Клінічна ефективність Акнетіну® (Ізотретіноїн Lidose®) значно менш залежна від прийому їжі, ніж у молекули звичайного СІ.

Це було доведено в досліджені, в якому одна група пацієнтів приймала одноразово дозу звичайного ізотретиноїну, а інша – дозу Ізотретиноїну Lidose® впродовж чотирьох курсів натщесерце та після їжі. В результаті цього дослідження виявилось, що середній рівень у крові препарату Ізотретіноїн Lidose® був вищим в 2 рази порівняно зі звичайним ізотретиноїном та сягав майже 67% при прийомі натщесерце (3).              

Рис. 3. Біодоступність препаратів СІ

Результати клінічних досліджень та накопичений світовий досвід надають можливість лікарю рекомендувати пацієнту прийняти капсулу Акнетіну®  щойно з’явиться нагода, якщо прийом був пропущений, наприклад, через повітряні тривоги, але бажано в межах двох діб.

Терапевтична добова рекомендована доза Акнетіну® становить 0,4-0,8 мг/кг на добу. Саме таке дозування здатне забезпечити високу швидкість настання клінічного ефекту, забезпечує низьку частоту рецидивів та має фармакоекономічне обґрунтування. 

Перевага Ізотретиноїну Lidose® в тому, що він менш залежний від прийому їжі. Тому розглядайте цей препарат як оптимальний для лікування тяжких акне відповідно до індивідуальних потреб кожного пацієнта в умовах війни. 

Доведена клінічними дослідженнями впевненість в успішному результаті лікування навіть за неповного дотримання пацієнтом правил прийому препарату гарантує зручність у застосуванні та можливість контролю за кумулятивною дозою.

Рекомендуючи системний ізотретиноїн, кожен лікар очікує клінічний результат та хоче знизити ризик побічних ефектів від їх прийому. Для досягнення рівноваги між очікуваннями й результатом необхідно дотримуватись безпечних рекомендованих добових доз від  0,4 мг/кг, враховувати, що високий профіль безпеки Акнетіну® надає знижена доза неактивної речовини, і клінічний ефект залежить від курсової дози, а не від терміну прийому препарату. Відсутність рецидивів прямо залежна від дотримання кумулятивної дози, тому перебуває в полі компетенції лікаря.

Алгоритм лікування тяжких акне, згідно з клінічними настановами, потребує призначення СІ.

1. Встановили діагноз тяжких акне – призначте системний ізотретиноїн. 

2. Призначили системний ізотретиноїн – оберіть сучасну технологію Ізотретіноїн Lidose (Акнетін®).

3. Дотримуйтесь оптимального дозування Акнетіну®:

• рекомендована початкова добова доза – від 0,4 мг/кг;
• кумулятивна доза – 120 мг/кг.

Бажаю вам відмінних результатів лікування разом з Акнетіном®!

Дослідження: 

1.Isotretinoin therapy and the incidence of acne relapse:a nested case–control study L. Azoulay,* D. Oraichi and A. Berard* *Faculty of Pharmacy, University of Montreal, Montreal, Quebec, Canada

2. An Open-label, Phase IV Study Evaluating Lidoseisotretinoin Administered without Food in Patients  with Severe Recalcitrant Nodular Acne:Low Relapse Rates Observed Over the 104-week Post-treatment Period by James O. and  all

3. Comparative pharmacokinetic profiles of a novel isotretinoin formulation (isotretinoin-Lidose) and the innovator isotretinoin formulation: A randomized,4-treatment, crossover study Guy F. Webster, MD, PhD,a James J. Leyden, MD,b and Jason A. Gross, PharmDc Philadelphia, Pennsylvania, and Mississauga, Ontario, Canada