Ретиноїди: даремні побоювання

---

Тетяна Шалагіна, косметолог-естетист, автор онлайн-проекту підвищення кваліфікації косметологів Skinstory Education

---

Та багато фахівців побоюються призначати ретиноїди, в основному, з двох причин: подразнення, яке вони можуть викликати, зване ретиноєвим дерматитом, і підвищення чутливості шкіри до сонця — фототоксичність і фотосенсибілізація. Часто зустрічається категорична заборона використання цієї групи речовин для чутливої ​​шкіри або рекомендації не використовувати ретиноїди влітку.

Справді, немає диму без вогню і, безсумнівно, ретиноїди мають побічні ефекти. Але треба врахувати, що косметика не використовує кінцеву активну форму вітаміну А — ретинової кислоти або її аналогів, а працює з попередниками. Вони проходять перетворення у шкірі, тому дають клітинам можливість запасати і витрачати ретиноїди не відразу. До таких речовин належать ретинол, ретинальдегід, ретиніл ретиноат та інші. Усі ці ретиноїди мають нижчу стимулюючу активність, але водночас і нижчий подразнюючий потенціал.

Більшість досліджень, на які можна спиратися для розуміння побічних ефектів ретиноїдів, стосуються ізомеру ретиноєвої кислоти — транс-ретиноєвої кислоти, або третиноїну, або її синтетичних аналогів, таких як адапален. Тому для розуміння роботи ретиноїдів у шкірі нам доводиться екстраполювати результати досліджень на ретиноїди, що використовуються в косметиці, оскільки вони все одно перетворюються на ретиноєву кислоту. Розглянемо докладніше, що відомо вченим на тему ретиноєвого дерматиту та фотосенсибілізації, і які можна зробити практичні висновки.

Ретиноєвий дерматит

Ретиноєвий дерматит — це тип контактного дерматиту, що характеризується еритемою, сухістю, лущенням, печінням і свербінням [5]. Ще нещодавно велися дискусії, чи не є подразнення шкіри справжніми причинами того, що ретиноїди сприяють корекції акне та фотоушкоджень, оскільки гістологічні зміни після аплікації ретиноєвої кислоти та інших неспецифічних подразників, SLS, гліколевої кислоти справді схожі. Проте інші дослідження показали, що ретиноєвий дерматит відрізняється від звичайного контактного дерматиту, і механізми їх виникнення різні [5].

Як відомо, ефект ретиноєвої кислоти реалізується через ядерні ретиноєві рецептори. Існує два типи рецепторів — RAR (Retinoid Acid Receptor) і RXR (Retinoid X Receptor) з трьома підтипами кожен тип (альфа, бета та гама). Рецептори ретиноїдів працюють у вигляді димерів, тобто з'єднуються один з одним, щоб активувати або деактивувати гени, що впливають на проліферацію та диференціацію клітин [6, 7]. RAR-гама присутній у шкірі людини в найбільшій кількості в порівнянні з іншими і, судячи з усього, відіграє основну роль як у терапевтичній дії ретиноїдів, так і в їхньому подразнюючому потенціалі [8].

Клінічно ретиноєвий дерматит має поверхневу природу, не стосується дерми, адже незважаючи на подразнення, ретиноїди мають протизапальний ефект на шкіру, хоч як це парадоксально звучить. Перші кілька днів клітини зазнають реорганізації, коли втрачається зчеплення між корнеоцитами і вони змінюють розташування у роговому шарі. З цієї причини ми можемо спостерігати активне лущення шкіри у перший період застосування ретиноїдів. У цей період корнеоцити виділяють прозапальні агенти, такі як IL-1, TNFa, Il-6, IL-8, і ми бачимо ознаки подразнення, проте без участі імунної системи. Згодом корнеоцити стають у новому порядку, і починає бути видно протизапальний ефект ретиноїдів [9].

Ще одним поясненням ретиноєвого дерматиту та пов'язаним з ним підвищенням чутливості шкіри може бути активація ретиноїдами больових TRPV1 рецепторів шкіри [17], здатних запускати нейрогенне запалення, а також експресованих у великій кількості у чутливій шкірі. Цей механізм може пояснювати і феномен підвищення чутливості шкіри у деяких користувачів ретиноїдів, чого, звичайно, варто уникати і коригувати режим. З цієї ж причини ретиноїди можуть бути не показані для чутливої ​​шкіри, а клінічні спостереження підтверджують, що чутлива шкіра більше схильна до побічних ефектів, ніж резистентна [9].

Феномен ретиноєвого дерматиту має не цитотоксичну, а рецепторну природу, хоча остаточний механізм процесу залишається невідомим [5]. Тобто власними силами молекули ретиноїдів не пошкоджують клітини шкіри, подразнюючи її. Вони викликають ретиноєвий дерматит, активуючи спеціальні клітинні механізми, які у тому числі залежать від індивідуальної сприйнятливості шкіри. Можливо, саме з цієї причини у більшості випадків шкіра адаптується до такої стимуляції та перестає видавати небажану відповідь.

Разом з тим клінічний досвід та дослідження демонструють [5], що позитивна відповідь на ретиноїди існує і без ретиноєвого дерматиту, і саме тому розробки багатьох хімічних лабораторій спрямовані на пошуки аналогів, які стимулюватимуть рецептори без подразнення. Сучасна косметична хімія вже досягла чималих успіхів у пошуку менш подразнюючих форм, видів основ та інкапсуляції ретиноїдів для повільного вивільнення речовини у шкіру.

Для практикуючих фахівців існує кілька шляхів вирішення проблеми ретиноєвого дерматиту:

пошук препаратів та лінійок з адекватною формою та інкапсуляцією ретиноїдів;

поступове введення препарату в режим клієнта так званою «сходами ретиноїдів» (перші два тижні ввечері 1 раз на 3 дні, потім два тижні ввечері 1 раз на 2 дні, потім щовечора);

підбір потрібної концентрації з подальшим м'яким підвищенням до бажаного результату;

нанесення препарату поверх фінішного зволожуючого крему;

використання додаткових протизапальних та зволожуючих компонентів у догляді, у тому числі блокаторів TRPV1 рецепторів.

Якщо узагальнити, то на сьогоднішній день в режим майже кожного клієнта можна ввести ретиноїди зовсім без ретиноєвого дерматиту, який, на мою думку, повинен бути винятком у практиці косметолога, ніж правилом.

Ретиноїди та чутливість шкіри до сонця

Можливо, вся річ у тому, що при системному застосуванні ретиноїдів фоточутливість справді є. Спробуємо розібратися, що відбувається при зовнішньому застосуванні.

Перша відповідь шкіри на використання ретиноїдів — це потовщення живого шару епідермісу, компактизація і зменшення товщини рогового шару — нашого справжнього бар'єру [10, 11]. Саме це наводить на припущення, що «ретиноєва» шкіра може стати більш схильною до опіків влітку, оскільки втрачає товщину захисного шару. Разом з тим, згідно з дослідженням Ellis та співавторів, через 18 місяців регулярного використання третиноїну товщина рогового шару приходить у норму [12]. Також очевидно, що в період ретиноєвого дерматиту для шкіри може бути більший ризик сонячної радіації, тож уникнення прямих сонячних променів і обов'язкове використання сонцезахисної косметики необхідне.

Разом з тим, деякі форми ретиноїдів, такі як ретиніл пальмітат, самі по собі мають фотопротективну функцію [13]. Також не варто забувати, але ретиноїди визнані препаратами першого вибору у боротьбі саме з фотоушкодження шкіри [2, 11, 14]. Попереднє нанесення транс-ретиноєвої кислоти захищає шкіру від пошкодження UVB-променями, і згідно з дослідженнями Fisher GJ та ін., використання транс-ретиноєвої кислоти топічно не зменшує мінімальну еритемну дозу (MED), з чого можна зробити висновок, що вона не має ні фототоксичної , ні фотосенсибілізуючої активності [15]. Ну і під кінець: дослідження Murray J та співавторів фототоксичності та фотоалергічного потенціалу гелю кліндаміцину з третиноїном також показали хороший профіль безпеки після UV-опромінення та низький фототоксичний та фотоалергічний потенціал [16].

Виходячи з усіх описаних вище суперечливих даних, можна зробити практичний висновок, що в період адаптації шкіри до ретиноїдів, особливо якщо спостерігається ретиноєвий дерматит, підвищення чутливості шкіри, сонячна радіація може завдати додаткової шкоди. Якщо ж ви призначили ретиноїди на тривалий термін, шкіра спокійна, а ви перериваєте курс, не досягнувши результату, через настання літа, — в цьому немає необхідності, і мій практичний досвід підтверджує це. При регулярному використанні ретиноїдів влітку і відсутності ретиноєвого дерматиту мелазма посилюється в набагато меншому обсязі або не посилюється взагалі, навіть після літнього відпочинку.

Ретиноїди — об'ємна тема, дослідження з них ще не завершені і багато що ще доведеться зрозуміти. Але на сьогоднішній день у руках грамотного фахівця, який розуміє механіку та нюанси застосування, ретиноїди можуть стати чудовим інструментом та дати клієнту необхідний довгостроковий результат, а косметологу — задоволення від роботи.

Література

1. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS, Bowe WP, Graber EM, Harper JC, Kang S, Keri JE, Leyden JJ, Reynolds RV, Silverberg NB, Stein Gold LF, Tollefson MM, Weiss JS, Dolan NC, Sagan AA, Stern M, Boyer KM, Bhushan R. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016 May;74[5]:945-73.e33. doi: 10.1016/j.jaad.2015.12.037. Epub 2016 Feb 17. Erratum in: J Am Acad Dermatol. 2020 Jun;82(6):1576. PMID: 26897386.
2. Randhawa M, Rossetti D, Leyden JJ, Fantasia J, Zeichner J, Cula GO, Southall M, Tucker-Samaras S. One-year topical stabilized retinol treatment improves photodamaged skin in a double-blind, vehicle-controlled trial. J Drugs Dermatol. 2015 Mar;14(3):271-80. PMID: 25738849.
3. Darlenski R, Surber C, Fluhr JW. Topical retinoids in the management of photodamaged skin: from theory to evidence-based practical approach. Br J Dermatol. 2010 Dec;163[6]:1157-65. doi: 10.1111/j.1365-2133.2010.09936.x. PMID: 20633013.
4. Endly DC, Miller RA. Oily Skin: A review of Treatment Options. J Clin Aesthet Dermatol. 2017 Aug;10[8]:49-55. Epub 2017 Aug 1. PMID: 28979664; PMCID: PMC5605215.
5. MacGregor J.L. Maibach H.I. The Specificity of Retinoid-Induced Irritation and Its Role in Clinical Efficacy, Exog Dermatol 2002;1:68–73 (DOI:10.1159/000058335)
6. Косметическая дерматология, Л. Бауманн, 2016 г.
7. Das BC, Thapa P, Karki R, Das S, Mahapatra S, Liu TC, Torregroza I, Wallace DP, Kambhampati S, Van Veldhuizen P, Verma A, Ray SK, Evans T. Retinoic acid signaling pathways in development and diseases.Bioorg Med Chem. 2014 Jan 15;22[2]:673-83. doi: 10.1016/j.bmc.2013.11.025. Epub 2013 Nov 22. PMID: 24393720; PMCID: PMC4447240.
8. Chen S, Ostrowski J, Whiting G, Roalsvig T, Hammer L, Currier SJ, Honeyman J, Kwasniewski B, Yu KL, Sterzycki R, et al. Retinoic acid receptor gamma mediates topical retinoid efficacy and irritation in animal models. J Invest Dermatol. 1995 May;104[5]:779-83. doi: 10.1111/1523-1747.ep12606988. PMID: 7738355.
9. Leyden J, Stein-Gold L, Weiss J. Why Topical Retinoids Are Mainstay of Therapy for Acne. Dermatol Ther (Heidelb). 2017 Sep;7(3):293-304. doi: 10.1007/s13555-017-0185-2. Epub 2017 Jun 5. PMID: 28585191; PMCID: PMC5574737.
10. Mukherjee S, Date A, Patravale V, Korting HC, Roeder A, Weindl G. Retinoids in the treatment of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety. Clin Interv Aging. 2006;1(4):327-48. doi: 10.2147/ciia.2006.1.4.327. PMID: 18046911; PMCID: PMC2699641.
11. Kryczyk-Poprawa A, Kwiecień A, Opoka W. Photostability of Topical Agents Applied to the Skin: A Review. Pharmaceutics. 2019;12(1):10. Published 2019 Dec 20. doi:10.3390/pharmaceutics12010010
12. Ellis CN, Weiss JS, Hamilton TA, Headington JT, Zelickson AS, Voorhees JJ. Sustained improvement with prolonged topical tretinoin (retinoic acid) for photoaged skin. J Am Acad Dermatol. 1990 Oct;23(4 Pt 1):629-37. doi: 10.1016/0190-9622(90)70265-j. PMID: 2229490.
13. Antille C, Tran C, Sorg O, Carraux P, Didierjean L, Saurat JH. Vitamin A exerts a photoprotective action in skin by absorbing ultraviolet B radiation. J Invest Dermatol. 2003 Nov;121(5):1163-7. doi: 10.1046/j.1523-1747.2003.12519.x. PMID: 14708621.
14. Hubbard BA, Unger JG, Rohrich RJ. Reversal of skin aging with topical retinoids. Plast Reconstr Surg. 2014 Apr;133(4):481e-490e. doi: 10.1097/PRS.0000000000000043. PMID: 24675201.
15. Fisher GJ, Datta SC, Talwar HS, Wang ZQ, Varani J, Kang S, Voorhees JJ. Molecular basis of sun-induced premature skin ageing and retinoid antagonism. Nature. 1996 Jan 25;379(6563):335-9. doi: 10.1038/379335a0. PMID: 8552187.
16. Murray J, Potts A. The phototoxic and photoallergy potential of clindamycin phosphate 1.2%/ tretinoin 0.025% gel for facial acne: results of two single-center, evaluator-blinded, randomized, vehicle-controlled phase 1 studies in healthy volunteers. J Drugs Dermatol. 2014 Jan;13(1):16-22. PMID: 24385115.
17. Yin S, Luo J, Qian A, Du J, Yang Q, Zhou S, Yu W, Du G, Clark RB, Walters ET, Carlton SM, Hu H. Retinoids activate the irritant receptor TRPV1 and produce sensory hypersensitivity. J Clin Invest. 2013 Sep;123(9):3941-51. doi: 10.1172/JCI66413. Epub 2013 Aug 8. PMID: 23925292; PMCID: PMC3754244.

Вперше опубліковано в журналі PRO Cosmetology by «Косметолог» №4, 2021