Топические ГКС: эволюция лекарственных средств

Лечение ряда воспалительных дерматозов трудно представить без применения наружных лекарственных средств, в состав которых входят кортикостероидные гормоны (глюкокортикоиды).

Кожа является уникальным сложно устроенным органом и выполняет множество функций, включая защитную, терморегуляционную, иммунную, секреторную, экскреторную, сенсорную и даже социальную. Поэтому очень важно лечение дерматологической патологии, приводящей к изменению любой из физиологических функций, а также эстетического вида кожи. 

Одним их главных компонентов комплексного лечения дерматозов была и остается наружная терапия с ее уникальной возможностью непосредственного воздействия на очаг поражения. Начиная с 1952 года, когда Sulzberger  M. и Witten V. впервые сообщили об успешном опыте наружного лечения дерматоза ацетатом гидрокортизона, глюкокортикостероиды (ГКС) прочно заняли место в арсенале наиболее эффективных лекарственных препаратов для лечения воспалительных заболеваний кожи неинфекционной природы – так называемых стероид-чувствительных дерматозов (аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, экзема, гнездная алопеция и др.). 

Кортикостероидные средства для местного применения за более чем полувековой период их использования в клинической практике пережили «взлеты и падения», однако время подтвердило их безопасность при условии правильного применения.

Сегодня врач-дерматолог располагает несколькими десятками топических глюкокортикостероидов (более 50), оказывающих противовоспалительное, противоаллергическое, сосудосуживающее и антипролиферативное действие. 

Рыночная конкуренция фармацевтических фирм, значительно обострившаяся в последние годы в Украине, обусловливает появление множества препаратов-генериков с различными торговыми названиями, которые могут существенно отличаться от аналогичных брендовых как по силе противовоспалительного действия, так и по включенным в их состав консервантам. В этих условиях выбор кортикостероидного средства иногда становится для дерматолога сложной задачей, поэтому врач должен обладать знаниями о потенциальной активности ГКС, их химической структуре, кратности использования, наличии лекарственных форм и возможных побочных эффектах. Решению этой проблемы во многом может способствовать применение рациональной классификации топических ГКС с учетом силы местного противовоспалительного действия. 

Классификация глюкокортикостероидов

Стандартным тестом на выраженность противовоспалительной активности является сосудосуживающий эффект препарата, прямо коррелирующий с его клинической эффективностью. Топические ГКС по противовоспалительной активности можно разделить на 4 класса: 

• слабые (класс I); 
• средние (класс II); 
• сильные (класс III); 
• очень сильные (класс IV). 

Разные субстанции ГКС отнесены к четырем основным классам условно, поскольку концентрация активной субстанции в лекарственной форме позволяет относить один и тот же ГКС к нескольким классам. 

Препараты гидрокортизона ацетата, относящиеся к I классу и обладающие наиболее мягким действием и в настоящее время в дерматологической практике почти не применяются. 

Значительно чаще используются топические препараты II поколения (бетаметазона валерат 0,025%, флукортолон и др.), оказывающие средний по степени выраженности эффект. 

III поколение представлено значительным количеством топических ГКС, преимущественно галогенизированных (триамцинолона ацетонид 0,1%, флукортолона ацетонид 0,025%, флуоцинонид 0,05%, бетаметазона валерат 0,1% и т. д.). Препараты обладают умеренным или сильным противовоспалительным действием, быстро купируют выраженные островоспалительные явления, используются в лечении хронических воспалительных заболеваний кожи. 

ГКС-препараты IV класса (клобетазола пропионат, дифлукортолона валерат) обладают очень сильной терапевтической активностью и по силе действия могут быть сравнимы с системными ГКС. Их следует использовать в лечении инфильтрированных очагов хронических дерматозов на ограниченных участках кожного покрова, гипертрофических и келоидных рубцов. 

Довольно часто практическими врачами, игнорирующими некоторые особенности механизма действия фторированных стероидов, назначаются препараты III класса, реже ІV класса, приводящие к развитию местных побочных явлений (атрофия кожи, телеангиэктазии, периоральный дерматит, стероидные акне, гипертрихоз, активация вирусной, грибковой или бактериальной инфекции, замедление репаративных процессов и т. д.). Фторированные ГКС не рекомендуется применять более двух недель, наносить на кожу лица, складок в течение длительного времени в чистом виде (без антисептических средств), так как препараты фтора стимулируют активность и размножение Demodex folliculorum и возникновение периорального дерматита. 

Появление в последние годы эффективных и безопасных негалогенизированных ГКС для наружного применения значительно расширило возможности реабилитации больных и изменило прогноз при многих кожных болезнях. Природные кортикостероиды и синтетические нефторированные аналоги (например, гидрокортизона 17-бутират, мометазона фуроат, метилпреднизолона ацепонат, предникарбат) признаются наиболее предпочтительными в применении, поскольку они удачно сочетают положительные свойства своих предшественников: обладают высокой активностью, сравнимой с силой действия фторированных ГКС, и минимальным нежелательным действием (сбалансировано влияют на экспрессию генов и не вызывают гибели чувствительных к ним клеток гипоталамуса или тимуса). Среди преимуществ этих кортикостероидов выделяют высокую липофильность, быстрое проникновение через эпидермис. 

Эволюция ГКС

Если обратиться к сравнительно недавней истории применения стероидных мазей в дерматологии, то следует отметить, что даже относительно слабые и мягкие по современным представлениям гидрокортизон-ацетатные препараты I поколения сыграли свою положительную переломную роль в наружной терапии дерматозов. Еще  в начале 60-х годов ХХ века отмечали преимущества 1–2 %-ных гидрокортизоновых мазей в лечении больных экземой, нейродермитом, дерматитами, псориазом по сравнению с другими методами наружного воздействия при этих заболеваниях. Указанные препараты хорошо переносились, почти не вызывали осложнений, однако интерес к ним постепенно снижался из-за довольно слабой противовоспалительной активности и отсутствия достаточного терапевтического эффекта при выраженных кожных проявлениях. 

Со временем фармакологи научились изменять структуру кортикостероидных препаратов для достижения более высокой их эффективности. Наиболее удачной модификацией стероидов оказалось включение в их молекулу одного или двух атомов галогенов (фтора или хлора), что значительно повысило их противовоспалительную активность, однако параллельно возросла возможность провоцирования этими препаратами различных местных и общих побочных явлений. В дальнейших исследованиях ученым удалось значительно усилить действие стероидов не за счет галогенизации, а путем этерификации и улучшения их липофильных свойств, в результате чего были созданы эффективные препараты последнего поколения без выраженных побочных эффектов.

Спектр биологической активности и эффективность топических ГКС во многом определяют несколько наиболее важных процессов, к которым относят: 

• рецепторные механизмы влияния стероидов на протеинсинтетический аппарат комплементарных клеток; 
• метаболизм стероидов в коже и других органах; 
• трансдермальное проникновение и взаимодействие стероидов с транспортными белками.