Системная терапия акне в условиях войны 

---

Людмила Федорич, к. м. н., PhD, доцент курса дерматологии и венерологии УМВА, врач-дерматовенеролог высшей категории (Украина)

---

С началом войны украинцы вынужденно выехали из Украины и на время остались без доступа к аптекам и врачам. С февраля по май включительно мы получали многочисленные запросы на консультации относительно лечения акне. Были среди них и пациенты, принимавшие системный изотретиноин (СИ). Вопросы поступали относительно пропусков приема СИ, приобретения его в разных странах, замены препаратов СИ другими из волонтерской помощи и обострения акне даже на фоне лечения.

Все украинцы испытывают сверхпороговый стресс уже в течение года. Особенно страдают те, кто оказался в зоне боевых действий. Стресс, как известно, является неспецифической реакцией организма в ответ на сильное действие извне, значительно превышающее норму. На стресс реагирует нервная система (центральная и периферическая). Гормоны стресса влияют на течение дерматозов, ухудшают течение заболевания и замедляют лечение.

Реакция на стресс стартует в гипоталамусе, где вырабатывается кортико-рилизинг-гормон (КРГ), способствующий синтезу адренокортикотропного гормона (АКТГ). АКТГ, в свою очередь, действуя на кору надпочечников, приводит к синтезу кортизола. Кортизол в коже связывается с рецепторами GR1 или GR2, которые претерпевают изменения конформации, диссоциируются от комплекса, далее связываются с белком теплового шока и влияют на экспрессию генов, вызывая соответствующие клинические эффекты.

Сегодня известно, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система существует и в коже. В клетках эпидермиса и дермы вырабатываются такие же гормоны – КРГ, АКТГ, пролактин, кортизол, субстанция Р, нуклеарный фактор нацеливания, катехоламины, среди которых нейромедиаторы – гистамин и серотонин. Периферическая кожная гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система действует аналогично, влияя на соответствующие одноименные рецепторы. Это способствует поддержанию воспаления, обострению дерматозов и приводит к рецидивам. Чрезмерное выделение провоспалительных цитокинов, вазоактивных субстанций и эндотелиального фактора роста способствует покраснению на фоне воспаления и сенсибилизации кожи к экзогенным факторам.

Война продолжается, стресс увеличивает количество пациентов с тяжелыми акне. Для их лечения, согласно существующим клиническим рекомендациям, необходимо назначить системный изотретиноин. 

Эволюция молекулы системного изотретиноина

Молекула СИ известна на мировом фармацевтическом рынке уже более 40 лет. Впервые СИ был синтезирован в 1982 году, что изменило стандарты лечения акне и жизни пациентов навсегда. Следующие 30 лет продолжался поиск формулы, которая оказывала бы мощный лечебный эффект с наименьшим процентом побочных эффектов.

Наконец, в 2012 году была создана форма СИ с повышенной биодоступностью. Это открыло новый этап результативного лечения пациентов с тяжелым акне, которые получили возможность независимого от еды приема капсулы СИ, что значительно облегчило подсчет курсовой дозы и в целом менеджмент акне для дерматологов.

FDA одобрил СИ с экстрабиодоступностью под международным названием Изотретиноин Lidose 2012 года. И уже более 11 лет у нас есть успешный опыт лечения акне данной формой изотретиноина.

Рис. 1. Эволюция молекулы СИ

Что такое Lidose?

Lidose® – это твердая желатиновая капсула, заполненная жидким или полужидким липидным содержимым. Данная технология позволяет использовать капсулу с целью доставки:

• малодозированных веществ;
• нестабильных веществ, чувствительных к свету, воздуху или влаге;
• малорастворимых (липофильных) веществ.

Система доставки лекарства Lidose®, а именно желатиновая капсула, производится лабораторией SMB (Бельгия). Каждая такая капсула содержит жидкий или полужидкий наполнитель, состоящий из активного лекарственного средства, растворенного со вспомогательными веществами и охлажденного при определенных условиях.

Потенциальные преимущества Lidose перед традиционной технологией подразумевают хорошую переносимость, отсутствие раздражения желудка и быстрое всасывание. Технология жесткой желатиновой капсулы обеспечивает защиту активного вещества от окисления.

Изотретиноин Lidose продается в мире под разными торговыми названиями, в Украине он известен как Акнетин®.

Что внутри лекарственного средства Акнетин®?

Внутри капсулы Акнетина® находится суспензия системного изотретиноина (СИ), растворенная в жировых амфифильных (с гидрофильными и липофильными свойствами) наполнителях Гелюцир (растворитель и поверхностно-активное вещество) и СПАН (растворитель и стабилизатор).

Само добавление указанных специальных растворителей к молекуле системного изотретиноина, являющегося производным веществом жирорастворимого витамина А, обеспечивает необходимую растворимость в водной среде ЖКТ.

Каждая капсула Акнетина® содержит две фракции:

• растворенную фракцию (часть СИ растворена в смеси наполнителя);
• нерастворенную фракцию (взвешенные частицы в наполнителях).

При контакте капсулы Акнетина® с водным содержимым желудочно-кишечного тракта происходит ее быстрое растворение и высвобождение путем диффузии в просвет кишечника полуплотного жирового содержимого, доступного для всасывания изотретиноина.

Экстрабиодоступность Акнетина®

Практическое понимание экстрабиодоступности Акнетина® исходит из его высокой растворимости и объясняется тем, что благодаря натуральным растворителям Гелюцир и СПАН растворимость изотретиноина в капсуле повышена на 13,7% и составляет 53,7%.

Свойство экстрабиодоступности изотретиноина Lidose® при внутреннем приеме определяет достижение эквивалентного плазменного уровня действующего вещества в меньшей общей дозе.

Именно поэтому мы видим меньшую на 20% дозу на упаковке Акнетина® по сравнению с обычным изотретиноином.

Доза снижена изготовителем благодаря нерастворенной фракции.

На примере дозировки 16 мг распределение фракций выглядит следующим образом:

• Нерастворенная фракция, которая увеличивала вероятность побочных эффектов, уменьшена в каждой капсуле Акнетина® на 50% (4 мг в Изотретиноине Lidose®, 8 мг в обычном изотретиноине). Исключение из препарата половины дозы нерастворенной фракции СИ минимизирует вероятность побочных эффектов, оставляя отличным клинический эффект, который оказывает растворенная фракция СИ.
• Растворенная (активная) фракция изотретиноина в капсуле осталась одинаковой и в обычном изотретиноине, и в Изотретиноине Lidose® – 12 мг. 

Сравнительные показатели	Обычный изотретиноин, 20 мг	Изотретиноин Lidose®, 16 мг
Растворенная (активная) фракция изотретиноина в 1 капсуле	12 мг	12 мг
Нерастворенная фракция (ответственная за побочные эффекты)	8 мг	4 мг

Причины рецидивов во время лечения СИ

По разным причинам и обстоятельствам пациенты забывают или не могут иногда принимать СИ вовремя или во время еды. До появления Изотретиноина Lidose® это добавляло сложности в подсчете дозы, снижало клинический эффект и способствовало рецидивам акне.

В 2007 году было проведено клиническое исследование, которое охватило 17 351 пациента, впервые принимавших изотретиноин из-за акне. Курс лечения пациентов занимал 20 недель при средней рекомендуемой курсовой дозе. Исследователи пришли к выводу, что после лечения обычным изотретиноином 41% пациентов имели рецидивы акне, что является высоким показателем (1).

С 2012 года, после появления новой молекулы Изотретиноин Lidose® и накопления практического опыта, мир увидел новые данные о клинической эффективности современной формулы.

Уменьшение рисков рецидивов было подтверждено клиническим исследованием 2019 года. В нем приняли участие 166 пациентов, принимавших Изотретиноин Lidose® дважды в день натощак в течение 20 недель.

Результаты оказались ошеломляющими.

82,5% пациентов не нуждались в дополнительном лечении после курса терапии Изотретиноином Lidose®, а риск рецидивов составил около 17,5%, из которых только 4,2% нуждались в повторном назначении СИ (2).

Фармакокинетика липидной системы Lidose® обеспечивает высокую растворимость и хорошее всасывание, что способствует высокой биодоступности и снижает риск рецидивов до 17,5% независимо от еды.

Рис. 2. Рецидивы во время лечения СИ

Основные преимущества изотретиноина Lidose®:

• высокая переносимость;
• быстрое всасывание;
• защита активного ингредиента от окисления;
• экстрабиодоступность;
• независимость от приема пищи;
• низкий риск рецидивов.

Клинический кейс

Пациентка Д., 24 года. Обратилась через три месяца после того, как не получила результата от лечения СИ малыми дозами – 0,2 мг/кг. Согласно инструкции к препарату, была увеличена доза сначала 0,4 мг/кг веса, а затем – 0,6 мг/кг. Через четыре месяца лечения остались элементы постакне, через семь месяцев лечения были восстановлены все характеристики здоровой кожи.

Пациентка назвала свою кожу идеальной.

Не следует уменьшать дозировку, если назначен Акнетин®. В каждой капсуле Акнетина® на 50% меньше неактивного изотретиноина, который не всасывается, но присутствует в ЖКТ. Это обеспечивает уменьшение рисков возникновения побочных эффектов со стороны ЖКТ и позволяет продолжать прием препарата рекомендованными дозами.

Можно повышать дозу, подбирая ее индивидуально для каждого пациента (в пределах инструкции к лекарственному средству и в соответствии со степенью тяжести акне), но следует помнить, что концентрация в эпидермисе составляет 50% от концентрации в сыворотке крови, поэтому рекомендуется начать с дозы 4 мг/кг.

Клиническая эффективность Акнетина® (Изотретиноин Lidose®) значительно менее зависима от приема пищи, чем у молекулы обычного СИ.

Это было доказано в исследовании, в котором одна группа пациентов принимала однократно дозу обычного изотретиноина, а другая – дозу Изотретиноина Lidose® в течение четырех курсов натощак и после еды. В результате данного исследования оказалось, что средний уровень в крови препарата Изотретиноин Lidose® был выше в 2 раза по сравнению с обычным изотретиноином и достигал почти 67% при приеме натощак (3).

Рис. 3. Биодоступность препаратов СИ

Результаты клинических исследований и накопленный мировой опыт позволяют врачу рекомендовать пациенту принять капсулу Акнетина® как только появится возможность, если прием был пропущен, например, из-за воздушных тревог, но желательно в пределах двух суток.

Терапевтическая суточная рекомендованная доза Акнетина® составляет 0,4-0,8 мг/кг/сут. Именно такая дозировка способна обеспечить высокую скорость наступления клинического эффекта, обеспечивает низкую частоту рецидивов и имеет фармакоэкономическое обоснование.

Преимущество Изотретиноина Lidose® в том, что он менее зависим от приема пищи. Поэтому рассматривайте этот препарат как оптимальный для лечения тяжелых акне в соответствии с индивидуальными потребностями каждого пациента в условиях войны.

Доказанная клиническими исследованиями уверенность в успешном результате лечения даже при неполном соблюдении пациентом правил приема препарата гарантирует удобство применения и возможность контроля за кумулятивной дозой.

Рекомендуя системный изотретиноин, каждый врач ожидает клинический результат и хочет снизить риск побочных эффектов от их приема. Для достижения равновесия между ожиданиями и результатом необходимо соблюдать безопасные рекомендованные суточные дозы от 0,4 мг/кг, учитывать, что высокий профиль безопасности Акнетина® оказывает сниженная доза неактивного вещества, и клинический эффект зависит от курсовой дозы, а не от срока приема препарата. Отсутствие рецидивов прямо зависит от соблюдения кумулятивной дозы, поэтому находится в поле компетенции врача.

Алгоритм лечения тяжелых акне, согласно клиническим установкам, требует назначения СИ.

1. Установили диагноз тяжелых акне – назначьте системный изотретиноин.

2. Назначили системный изотретиноин – выберите современную технологию Изотретиноин Lidose (Акнетин®).

3. Соблюдайте оптимальную дозировку Акнетина®:

- рекомендуемая начальная суточная доза – от 0,4 мг/кг;

- кумулятивная доза – 120 мг/кг.

Желаю вам отличных результатов лечения вместе с Акнетином®!

Исследования: 

1.Isotretinoin therapy and the incidence of acne relapse:a nested case–control study L. Azoulay,* D. Oraichi and A. Berard* *Faculty of Pharmacy, University of Montreal, Montreal, Quebec, Canada

2. An Open-label, Phase IV Study Evaluating Lidoseisotretinoin Administered without Food in Patients  with Severe Recalcitrant Nodular Acne:Low Relapse Rates Observed Over the 104-week Post-treatment Period by James O. and  all

3. Comparative pharmacokinetic profiles of a novel isotretinoin formulation (isotretinoin-Lidose) and the innovator isotretinoin formulation: A randomized,4-treatment, crossover study Guy F. Webster, MD, PhD,a James J. Leyden, MD,b and Jason A. Gross, PharmDc Philadelphia, Pennsylvania, and Mississauga, Ontario, Canada