Ретиноиды: напрасные опасения

---

Татьяна Шалагина, косметолог-эстетист, автор онлайн-проекта повышения квалификации косметологов Skinstory Education

---

Тем не менее многие специалисты опасаются назначать ретиноиды, в основном, по двум причинам: раздражение, которое они могут вызывать, называемое ретиноевым дерматитом, и повышение чувствительности кожи к солнцу — фототоксичность и фотосенсибилизация. Часто встречается категорический запрет на использование этой группы веществ для чувствительной кожи или рекомендации не использовать ретиноиды в летнее время.

Действительно, нет дыма без огня и, несомненно, ретиноиды имеют побочные эффекты. Но нужно учесть, что косметика не использует конечную активную форму витамина А — ретиноевую кислоту или ее аналоги, а работает с предшественниками. Они требуют преобразования в коже, поэтому дают клеткам возможность запасать и расходовать ретиноиды не сразу. К таким веществам относятся ретинол, ретинальдегид, ретинил ретиноат и другие. Все эти ретиноиды имеют более низкую стимулирующую активность, но вместе с тем и более низкий раздражающий потенциал.

Большинство исследований, на которые можно опираться для понимания побочных эффектов ретиноидов, касаются изомера ретиноевой кислоты — транс-ретиноевой кислоты, или третиноина, или ее синтетических аналогов, таких как адапален. Поэтому для понимания работы ретиноидов в коже нам приходится экстраполировать результаты исследований на ретиноиды, используемые в косметике, поскольку они все равно превращаются в ретиноевую кислоту. Рассмотрим подробнее, что известно ученым по теме ретиноевого дерматита и фотосенсибилизации, и какие можно сделать практические выводы.

Ретиноевый дерматит

Ретиноевый дерматит — это тип контактного дерматита, характеризующегося эритемой, сухостью, шелушением, жжением и зудом [5]. Еще недавно велись дискуссии, не являются ли раздражения кожи истинными причинами того, что ретиноиды помогают в коррекции акне и фотоповреждений, поскольку гистологические изменения после аппликации ретиноевой кислоты и других неспецифических раздражителей, SLS, гликолевой кислоты, действительно похожи. Тем не менее другие исследования показали, что ретиноевый дерматит отличается от обычного контактного дерматита, и механизмы их возникновения разные [5].

Как известно, эффект ретиноевой кислоты реализуется через ядерные ретиноевые рецепторы. Существует два типа рецепторов — RAR (Retinoid Acid Receptor) и RXR (Retinoid X Receptor) с тремя подтипами каждый тип (альфа, бета и гамма). Рецепторы ретиноидов работают в виде димеров, то есть соединяются друг с другом, чтобы активировать или деактивировать гены, влияющие на пролиферацию и дифференциацию клеток [6, 7]. RAR-гамма присутствует в коже человека в наибольшем количестве по сравнению с остальными и, судя по всему, играет основную роль как в терапевтическом действии ретиноидов, так и в их раздражающем потенциале [8].

Клинически ретиноевый дерматит имеет поверхностную природу, не касается дермы, ведь несмотря на раздражение, ретиноиды имеют противовоспалительный эффект на кожу, как ни парадоксально это звучит. Первые несколько дней клетки претерпевают реорганизацию, когда теряется сцепление между корнеоцитами и они изменяют расположения в роговом слое. По этой причине мы можем наблюдать активное шелушение кожи в первое время применения ретиноидов. В этот период корнеоциты выделяют провоспалительные агенты, такие как IL-1, TNFa, Il-6, IL-8, и мы видим признаки раздражения, однако без участия иммунной системы. Со временем корнеоциты становятся в новом порядке, и начинает быть виден противовоспалительный эффект ретиноидов [9].

Еще одним объяснением ретиноевого дерматита и связанным с ним повышением чувствительности кожи может быть активация ретиноидами болевых TRPV1 рецепторов кожи [17], способных запускать нейрогенное воспаление, а также экспрессируемых в большом количестве в чувствительной коже. Этот механизм может объяснять и феномен повышения чувствительности кожи у некоторых пользователей ретиноидов, чего конечно стоит избегать и корректировать режим. По этой же причине ретиноиды могут быть не показаны для истинно чувствительной кожи, а клинические наблюдения подтверждают, что чувствительная кожа больше подвержена побочным эффектам, чем резистентная [9].

Феномен ретиноевого дерматита имеет не цитотоксическую, а рецепторную природу, хотя окончательный механизм процесса остается неизвестным [5]. То есть сами по себе молекулы ретиноидов не повреждают клетки кожи, тем самым раздражая ее. Они вызывают ретиноевый дерматит, активируя особые клеточные механизмы, которые в том числе зависят от индивидуальной восприимчивости кожи. Возможно, именно по этой причине в большинстве случаев кожа адаптируется к такой стимуляции и перестает выдавать нежелательный ответ.

Вместе с тем клинический опыт и исследования показывают [5], что положительный ответ на ретиноиды существует и без ретиноевого дерматита, и именно поэтому разработки многих химических лабораторий направлены на поиски аналогов, которые будут стимулировать рецепторы без раздражения. Современная косметическая химия уже добилась немалых успехов в поиске менее раздражающих форм, видов основ и инкапсуляции ретиноидов для медленного высвобождения вещества в кожу.

Для практикующих специалистов существует несколько путей решения проблемы ретиноевого дерматита:

• поиск препаратов и линеек с адекватной формой и инкапсуляцией ретиноидов;
• постепенное введение препарата в режим клиента так называемой «лестницей ретиноидов» (первые две недели вечером 1 раз в 3 дня, потом две недели вечером 1 раз в 2 дня, потом каждый вечер);
• подбор нужной концентрации с последующим мягким повышением до достижения желаемого результата;
• нанесение препарата поверх финишного увлажняющего крема;
• использование дополнительных противовоспалительных и увлажняющих компонентов в уходе, в том числе блокаторов TRPV1 рецепторов.

Если обобщить, то на сегодняшний день в режим почти каждого клиента можно ввести ретиноиды без ретиноевого дерматита вовсе, который, по моему мнению, должен скорее быть исключением в практике косметолога, чем правилом.

Ретиноиды и чувствительность кожи к солнцу

Возможно, все дело в том, что при системном применении ретиноидов фоточувствительноть действительно есть. Попытаемся разобраться, что происходит при наружном применении.

Первый ответ кожи на использование ретиноидов — это утолщение живого слоя эпидермиса, компактизация и уменьшение толщины рогового слоя — по сути нашего барьера [10, 11]. Именно это наводит на предположение, что «ретиноевая» кожа может стать более подвержена ожогам летом, поскольку теряет толщину защитного слоя. Вместе с тем, согласно исследованию Ellis и соавторов, через 18 месяца регулярного использования третиноина толщина рогового слоя приходит в норму [12]. Также очевидно, что в период ретиноевого дерматита кожа может быть более восприимчива к солнечной радиации, поэтому избегание прямых солнечных лучей и обязательное использование солнцезащитной косметики необходимо.

Вместе с тем некоторые формы ретиноидов, такие как ретинил пальмитат, сами по себе имеют фотопротективную функцию [13]. Также не стоит забывать, но ретиноиды признаны препаратами первого выбора в борьбе именно с фотоповреждениями кожи [2, 11, 14]. Предварительное нанесение транс-ретиноевой кислоты защищает кожу от повреждения UVB-лучами, и согласно исследованиям Fisher GJ и др., использование транс-ретиноевой кислоты топически не уменьшает минимальную эритемную дозу (MED), из чего можно сделать вывод, что она не обладает ни фототоксичной, ни фотосенсибилизирующей активностью [15]. Ну и под конец: исследования Murray J и соавторов фототоксичности и фотоаллергического потенциала геля клиндамицина с третиноином также показали хороший профиль безопасности после UV-облучения и низкий фототоксичный и фотоаллергический потенциал [16].

Исходя из всех описанных выше противоречивых данных, можно сделать практический вывод, что в период адаптации кожи к ретиноидам, особенно если наблюдается ретиноевый дерматит, повышение чувствительности кожи, солнечная радиация может нанести дополнительный вред. Если же вы назначили ретиноиды на длительный срок, кожа спокойна, а вы прерываете курс, не достигнув результата, по причине наступления лета, — в этом нет необходимости, и мой практический опыт подтверждает это. При регулярном использовании ретиноидов летом и отсутствии ретиноевого дерматита мелазма усиливается в гораздо в меньшем объеме или не усиливается вообще, даже после летнего отдыха.

Ретиноиды — объемная тема, исследования по ним еще не завершены и многое еще предстоит понять. Но на сегодняшний день в руках грамотного специалиста, понимающего механику и нюансы применения, ретиноиды могут стать прекрасным инструментом и дать клиенту необходимый долгосрочный результат, а косметологу — удовлетворение от работы.

Литература

1. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS, Bowe WP, Graber EM, Harper JC, Kang S, Keri JE, Leyden JJ, Reynolds RV, Silverberg NB, Stein Gold LF, Tollefson MM, Weiss JS, Dolan NC, Sagan AA, Stern M, Boyer KM, Bhushan R. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016 May;74[5]:945-73.e33. doi: 10.1016/j.jaad.2015.12.037. Epub 2016 Feb 17. Erratum in: J Am Acad Dermatol. 2020 Jun;82(6):1576. PMID: 26897386.
2. Randhawa M, Rossetti D, Leyden JJ, Fantasia J, Zeichner J, Cula GO, Southall M, Tucker-Samaras S. One-year topical stabilized retinol treatment improves photodamaged skin in a double-blind, vehicle-controlled trial. J Drugs Dermatol. 2015 Mar;14(3):271-80. PMID: 25738849.
3. Darlenski R, Surber C, Fluhr JW. Topical retinoids in the management of photodamaged skin: from theory to evidence-based practical approach. Br J Dermatol. 2010 Dec;163[6]:1157-65. doi: 10.1111/j.1365-2133.2010.09936.x. PMID: 20633013.
4. Endly DC, Miller RA. Oily Skin: A review of Treatment Options. J Clin Aesthet Dermatol. 2017 Aug;10[8]:49-55. Epub 2017 Aug 1. PMID: 28979664; PMCID: PMC5605215.
5. MacGregor J.L. Maibach H.I. The Specificity of Retinoid-Induced Irritation and Its Role in Clinical Efficacy, Exog Dermatol 2002;1:68–73 (DOI:10.1159/000058335)
6. Косметическая дерматология, Л. Бауманн, 2016 г.
7. Das BC, Thapa P, Karki R, Das S, Mahapatra S, Liu TC, Torregroza I, Wallace DP, Kambhampati S, Van Veldhuizen P, Verma A, Ray SK, Evans T. Retinoic acid signaling pathways in development and diseases.Bioorg Med Chem. 2014 Jan 15;22[2]:673-83. doi: 10.1016/j.bmc.2013.11.025. Epub 2013 Nov 22. PMID: 24393720; PMCID: PMC4447240.
8. Chen S, Ostrowski J, Whiting G, Roalsvig T, Hammer L, Currier SJ, Honeyman J, Kwasniewski B, Yu KL, Sterzycki R, et al. Retinoic acid receptor gamma mediates topical retinoid efficacy and irritation in animal models. J Invest Dermatol. 1995 May;104[5]:779-83. doi: 10.1111/1523-1747.ep12606988. PMID: 7738355.
9. Leyden J, Stein-Gold L, Weiss J. Why Topical Retinoids Are Mainstay of Therapy for Acne. Dermatol Ther (Heidelb). 2017 Sep;7(3):293-304. doi: 10.1007/s13555-017-0185-2. Epub 2017 Jun 5. PMID: 28585191; PMCID: PMC5574737.
10. Mukherjee S, Date A, Patravale V, Korting HC, Roeder A, Weindl G. Retinoids in the treatment of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety. Clin Interv Aging. 2006;1(4):327-48. doi: 10.2147/ciia.2006.1.4.327. PMID: 18046911; PMCID: PMC2699641.
11. Kryczyk-Poprawa A, Kwiecień A, Opoka W. Photostability of Topical Agents Applied to the Skin: A Review. Pharmaceutics. 2019;12(1):10. Published 2019 Dec 20. doi:10.3390/pharmaceutics12010010
12. Ellis CN, Weiss JS, Hamilton TA, Headington JT, Zelickson AS, Voorhees JJ. Sustained improvement with prolonged topical tretinoin (retinoic acid) for photoaged skin. J Am Acad Dermatol. 1990 Oct;23(4 Pt 1):629-37. doi: 10.1016/0190-9622(90)70265-j. PMID: 2229490.
13. Antille C, Tran C, Sorg O, Carraux P, Didierjean L, Saurat JH. Vitamin A exerts a photoprotective action in skin by absorbing ultraviolet B radiation. J Invest Dermatol. 2003 Nov;121(5):1163-7. doi: 10.1046/j.1523-1747.2003.12519.x. PMID: 14708621.
14. Hubbard BA, Unger JG, Rohrich RJ. Reversal of skin aging with topical retinoids. Plast Reconstr Surg. 2014 Apr;133(4):481e-490e. doi: 10.1097/PRS.0000000000000043. PMID: 24675201.
15. Fisher GJ, Datta SC, Talwar HS, Wang ZQ, Varani J, Kang S, Voorhees JJ. Molecular basis of sun-induced premature skin ageing and retinoid antagonism. Nature. 1996 Jan 25;379(6563):335-9. doi: 10.1038/379335a0. PMID: 8552187.
16. Murray J, Potts A. The phototoxic and photoallergy potential of clindamycin phosphate 1.2%/ tretinoin 0.025% gel for facial acne: results of two single-center, evaluator-blinded, randomized, vehicle-controlled phase 1 studies in healthy volunteers. J Drugs Dermatol. 2014 Jan;13(1):16-22. PMID: 24385115.
17. Yin S, Luo J, Qian A, Du J, Yang Q, Zhou S, Yu W, Du G, Clark RB, Walters ET, Carlton SM, Hu H. Retinoids activate the irritant receptor TRPV1 and produce sensory hypersensitivity. J Clin Invest. 2013 Sep;123(9):3941-51. doi: 10.1172/JCI66413. Epub 2013 Aug 8. PMID: 23925292; PMCID: PMC3754244.

Впервые опубликовано в журнале PRO Cosmetology by «Косметолог» №4, 2021