Этапы заживления ран и регенерации повреждений кожи

Заживление раны важно рассматривать на общефизиологическом уровне с учетом системных реакций организма. Клеточных биологов интересуют прежде всего межклеточные коммуникации и обеспечивающие их молекулярные каскады. Однако до сих пор не до конца понятны детальные молекулярные и клеточные механизмы данного процесса. Вопросы настолько сложные, что почти каждая научная статья заканчивается разными вариациями фраз на тему «нужно дальнейшее изучение».

Существует несколько классификаций стадий заживления раны. В зависимости от типа повреждения и других особенностей некоторые стадии проявляются по-разному, но можно назвать наличие следующих этапов.

Самой первой и часто очень короткой (как правило, измеряемой в минутах, поскольку длится от секунд до нескольких часов) фазой является гемостаз – процесс свертывания крови, вовлекающий в рану тромбоциты и лейкоциты. Отдельно процесс коагуляции крови и формирование сгустка подробно описан.

Непосредственно для заживления раны важен факт высвобождения ряда сигнальных молекул из альфа-гранул тромбоцитов, который уже можно считать частью следующей стадии — воспаление, которое продлится от нескольких часов до нескольких суток, а в некоторых случаях может затянуться на больший период. Данная фаза характеризуется высокой активностью иммунных клеток, главным образом нейтрофилов, борющихся с инфекцией, а также выделяющих свои сигнальные молекулы, способные координировать деятельность других клеток. На этом же этапе в работу вовлекаются макрофаги, которые, в зависимости от типа, могут выполнять различные функции: макрофаги М0 – в покое, М1 – участвуют в этой фазе (провоспалительные), М2 – участвуют в следующей фазе пролиферации (противовоспалительные или репаративные). Макрофаги не только «убирают мусор» по нейтрофилам (фагоцитируя остатки инфекционных агентов), но и выделяют множество сигнальных молекул, которые вовлекают в процесс другие типы клеток. В фазе воспаления принимают участие различные иммунные клетки в зависимости от потребности и свойств повреждения.

Следующей считается фаза пролиферации — восстановление количества клеток. Здесь уже в работу вступает противовоспалительная популяция макрофагов и главные игроки – фибробласты. На этом этапе важно убрать всю «истерику» иммунной системы, потому что организм (при успешном прохождении предыдущей фазы) получает сигнал о том, что «враг разбит», пора снижать интенсивность агрессивных действий и потихоньку убирать поле боя и механически застраивать территорию.

Фибробласт – одна из самых загадочных клеток нашего организма. Клеток этого типа много, они встречаются в разных местах, но главной особенностью фибробласта в процессе заживления повреждения является его динамичность и родство с мезенхимальной мультипотентной клеткой. Существует несколько классификаций фибробластного диферона и разные формулировки определения близости к мезенхимальной мультипотентной клетке, но грубо можно представить фибробласт как определенное функциональное состояние, которое при одних условиях обеспечивает синтез внеклеточного матрикса и выделение одной группы сигнальных молекул, а при других условиях – «переформатируется» в пролиферативно активную клетку с другим набором выделяемых сигнальных молекул.

Для заживления раны очень важен процесс «эпителиально-мезенхимальных переходов», характеризующийся тем, что условно подвижный мезенхимальный фенотип позволяет клетке переместиться в место наибольшей потребности, а там «заякориться» и превратиться в элемент стабильного эпителия, клетки которого не способны передвигаться. В норме такие переходы происходят только в процессе внутриутробного развития и заживления раны. Они являются важной частью развития онкологических заболеваний, поскольку принимают участие в распространении опухолевых клеток.

Фибробласт в заживлении раны работает как «строитель», и как «менеджер» — регулируя пролиферацию и работу других типов клеток.

На этапе восстановления, кроме фибробластов, к процессу подключаются и мультипотентные клетки, однако отличить их в этих условиях не всегда возможно. Различные функциональные состояния фибробластов — от приближенного к ранне-мезенхимальному и миофибробласту, характеризуются различными свойствами и задачами (иногда противоположными по эффекту). Многие работы посвящены именно взаимодействиям фибробластов с другими типами клеток. Выясняется, что фибробласт может «найти подход» ко многим клеточным типам и, в зависимости от ситуации, способен выделять различные вещества, модулирующие работу «коллег». В зависимости от сложности повреждения, фаза пролиферации может занять от нескольких дней до нескольких недель и включать как восстановление непосредственно кожного покрова, так и более глубокую работу с подключением реконструкции васкуляризации и иннервации. Соответственно, привлекаться в таких случаях будут разные группы клеток.

На этапе восстановления важную роль играют стволовые клетки разной степени потентности – от мультипотентных до унипотентных (клетки-предшественницы) и разного эмбрионального происхождения, так как нужно послойно восстановить всю тканевую структуру и паракринно управлять всеми регенеративными процессами. Известно, что стволовые клетки кожи представлены производными различных зародышевых листков: в базальном слое эпидермиса находятся клетки, образовавшиеся из эктодермы, в дерме – из мезенхимы, в волосяных фолликулах – из нервного гребня, плюс существует отдельная популяция – предшественники меланоцитов. Каждый из этих типов выполняет свои задачи, восстанавливая ткань и возвращая микроокружение в спокойное состояние. При больших повреждениях, приводящих к системной реакции, часто в очаг «приходят» стволовые клетки из соседних слоев или даже больших депо мультипотентных клеток. Это происходит благодаря явлению под названием «хоуминг» – способности стволовой клетки перемещаться по экстренному вызову. С помощью рецепторов на своей поверхности клетка улавливает сигналы о помощи и «направляется» градиентом концентрации химического сигнала в место, где требуется в данный момент больше всего.

Следующим этапом является ремоделирование, которое может происходить в течение длительного периода. На данном этапе замещаются все созданные фибробластами «на скорую руку» конструкции: заменяются коллагены, упорядочивается вид на месте раны и все возвращается к форме, максимально приближенной к периоду повреждения. Успех этой фазы зависит от степени повреждения и регенеративного потенциала организма.

На каждом из этапов, к сожалению, может произойти сбой, и тогда организм сталкивается с патологическим ранозаживлением, которое может проявляться по-разному.

Иногда фибробласты могут «слишком халатно отнестись» к эстетике процесса и «перегнуть» с синтезом коллагена, не отследив его характеристики, – тогда, например, появляются рубцы и шрамы. Иногда все процессы происходят с ошибками (особенно это может выражаться на грани фаз воспаления и пролиферации), и процесс заживления не завершается, приводя к хроническим ранам и даже язвам.

В целом на эффективность заживления раны может влиять множество факторов, среди которых генетические особенности, состояние и количество стволовых клеток разных типов, локализация повреждения, разный уровень экспрессии факторов роста, цитокинов и т.д., возраст, наличие заболеваний (особенно диабета), существование микробиома и инфекции в организме, циркадный ритм, работа катехоламиновой системы, баланс нейромедиаторов, гормональный и психоэмоциональный статус.