Вплив куріння на якість шкіри

Вплив куріння на організм вивчали з початку 1950-х років, а в 1964-му пов'язали куріння і зростання захворюваності на ССС і респіраторного тракту. Сьогодні наукових даних більш ніж достатньо для того, аби стверджувати, що тютюновий дим є токсичним на клітинному рівні, але досліджень його впливу на шкіру є відносно небагато. Доведено, що куріння сигарет посилює більшість симптомів, пов'язаних із процесом старіння, включаючи старіння шкіри (1). Механізми, відповідальні вплив куріння на шкіру, повністю не вивчені.

Зв'язок куріння з раком шкіри поки не зрозумілий, а результати різних досліджень суперечливі (3-6). Деякі хронічні дерматози, такі як контактний і атопічний дерматит, псоріаз і шкірний червоний вовчак, пов'язані з курінням сигарет. З іншого боку, нікотин показав свою ефективність при лікуванні деяких шкірних захворювань (7), і не було виявлено зв'язку між курінням сигарет й акне (8).

У сучасному світі гонитва за молодою красивою шкірою дозволила багатьом дівчатам і жінкам відмовитися від згубної звички, і в цій статті ми розберемо механізми впливу куріння на біофізичні властивості шкіри та її старіння, щоб забезпечити лікаря аргументами для мотивації пацієнтів відмовитися від куріння.

Фізико-хімічні аспекти тютюнопаління й тютюнової залежності

В наш час тютюнова залежність розглядається як психічні та поведінкові розлади внаслідок вживання тютюну (МКЛ код F17). Це захворювання з хронічним перебігом рецидивує та потребує тривалого й систематичного лікарського втручання або абстиненції (9).

В іонізованому стані нікотин проникає в мозок і взаємодіє з ацетилхоліновими рецепторами, стимулюючи вивільнення гормону задоволення – дофаміну – та сприяючи розвитку залежності та потягу до нього.

Сигарети курять заради нікотину – речовини, яка в невеликих дозах має стимулюючу дію: збільшує почуття задоволення, покращує емоційний стан, знімає тривожність, підвищує увагу, здатність виконувати повторювані завдання, знижує апетит, прискорює метаболічні процеси, знижує масу тіла. Стимулююча дія нікотину, що спричиняє тимчасову вазоконстрикцію, є обмежувальним фактором для певних категорій осіб. Нікотин протипоказаний людям із серцево-судинними захворюваннями, може негативно впливати на розвиток нервових зв'язків у неповнолітніх та плода, тому протипоказаний вагітним та особам, які не досягли 18 років. Зокрема, нікотин також впливає на всмоктування інсуліну, тому діабетикам необхідно відмовитись від куріння у будь-якому вигляді.

Вазоконстрикторний вплив нікотину може вплинути на кровопостачання периферійних судин і, відповідно, живлення шкіри киснем. Тим не менш, у дослідженнях на моделях (щури) було встановлено, що цей ефект є короткочасним і досягає піку на 4-5 хвилин після введення нікотину (10).

Мал. 1. Лінійні графіки, що показують вплив куріння або інфузії нікотину на діаметр піального артеріолярного (A) та венулярного (B) діаметра, середнє значення в крові тиск (C) та частота серцевих скорочень (D) у щурів. Вдихання диму від сигарет із низьким чи високим вмістом нікотину провокує звуження піальних артеріол. Стиснення через 30 секунд, а потім розширення (максимум через 5-10 хвилин). Внутрішньовенне введення нікотину спричиняло вазодилатацію піальних артеріол без початкового звуження судин, що спостерігається під час куріння сигарет. Значення представлено в середньому 6SEM (сигарета з низьким вмістом нікотину, кол. 56; сигарети з високим вмістом нікотину, кол. 56; і внутрішньовенний нікотин, кол. 56). * P, 0,05, † P, 0,01 порівняно з вихідним рівнем.

Захворюваність і смертність від куріння, а також пошкодження судин зумовлені токсичністю продуктів горіння тютюну. В результаті куріння утворюються численні органічні хімічні сполуки різних класів: альдегіди, кетони, спирти, феноли, аміни, прості та складні ефіри тощо. Вони мають неоднакову тропність до органів, тканин людини, їм властиво токсична та канцерогенна дія. На сьогодні ідентифіковано близько 7000 інгредієнтів тютюнового диму, з них лише одна третина утворюється безпосередньо з тютюну, решта 70% – з навколишнього повітря, що проходить під час куріння через сигарету, та його взаємодії з тютюном у процесі згоряння. Температура горіння тютюну перевищує 700-800°C. З фізико-хімічних позицій спалювання тютюну є поєднанням процесів горіння, випаровування, простої сублімації, тління та піролізу. В результаті тління, що виникає при нестачі кисню, утворюються численні продукти неповного згоряння Ізоксиди вуглецю, альдегіди, кетони, спирти, ефіри тощо. Багато продуктів неповного згоряння є наслідком піролізу. Зокрема, в результаті полімеризації з ацетилену утворюються бензол, бензопірен та інші ароматичні вуглеводні (11).

Вплив куріння на біофізичні властивості шкіри

Дослідження показали, що колір шкіри стає світлішим після припинення куріння (12), а показники еритеми та меланіну шкіри знижувалися через 1 місяць після відмови від сигарет (13). Рівень гемоглобіну у курців був вищим, ніж у некурців (14), а нікотин був здатний стимулювати активність меланоцитів (15, 16). Товщина рогового шару (SC) негативно корелювала з кількістю років куріння (17), а товщина шкіри курців збільшувалася на щоці, але не на інших ділянках (18). Також показано, що куріння впливає носогубні складки та інші грубі зморшки обличчя (19).

Згідно з результатами дослідження Yazdanparast et al., куріння впливає на кілька біофізичних характеристик шкіри. В основному товщина епідермісу і дерми була вищою, а їхня ехощільність нижча, шкіра у курців менш еластична. Також у курців були помітні носогубні складки (20).

Sorencen та ін. показали, що у курців вищий TEWL у рані та прилеглій шкірі порівняно з некурцями через 7 днів після поранення (21). Збільшення TEWL при курінні сигарет також було показано у дослідженнях на тваринах (22, 23). TEWL був вищим на шкірі курців, хоча різниця була статистично значущою (24). Це можна пояснити токсичною дією куріння на бар'єрну функцію СК (22).

Було показано, що гідратація шкіри значно нижча у жінок, що палять (20) і чоловіків, хоча різниця не була статистично значущою (20). Відповідальним механізмом може бути зниження кровотоку в шкірі у курців (21) та збільшення TEWL, що спричиняє меншу гідратацію шкіри (26).

Cho та ін. показали, що індекс еритеми значно знизився після відмови від куріння (13). Це відкриття виправдане тим фактом, що у курців рівень гемоглобіну значно вищий (14). З іншого боку, показано, що куріння знижує кровотік у тканинах (25), і, відповідно, куріння має освітлювати шкіру. Загалом були показані зміни гемоглобіну та кровотоку в шкірі у курців, але необхідні додаткові дослідження для вивчення впливу куріння на еритему шкіри.

Хоча відмінності у вмісті меланіну не були статистично значущими, цей показник у курців був вищим, ніж у некурців, на всіх ділянках, де проводилися вимірювання. Це може бути пов'язане із впливом нікотину на активність меланоцитів (15, 16).

Показано, що утворення зморшок зменшується в міру того, як pH шкіри стає більш кислим (27, 28). Дослідження Yazdanparast та ін. не продемонструвало будь-якої значної різниці в pH шкіри між курцями та некурцями, тому підвищене утворення зморшок, спричинене курінням, не може бути пов'язане зі змінами pH.

Результати сонографії показали, що товщина епідермісу та дерми була вищою, а щільність епідермісу й дерми – нижча у курців на всіх ділянках виміру, хоча деякі з цих відмінностей не були статистично значущими. Товщина дерми на щоці курця була значно вищою. Knuutinen та ін. також показали, що тільки товщина шкіри на щоках була значно вищою у курців. Це відкриття можна пояснити поєднанням ефектів куріння та кумулятивного перебування на сонці (18).

Було показано, що у тих, хто курить, менше колагенових та еластинових волокон у дермі (29); це відкриття може виправдати нижчу щільність дерми курців. Менша кількість волокон колагену й еластину в дермі призводить до того, що шкіра стає в'ялою, жорсткою та менш еластичною (29). У поточному дослідженні загальна еластичність була значно нижчою у курців на лобі, а пружність була вищою у курців у всіх місцях виміру, але відмінності були статистично значущими.

Програмне забезпечення CSI показало, що поверхня носогубної складки у курців була вищою, ніж у некурців, зі статистично значущою різницею; цей висновок узгоджується з попередніми спостереженнями. У дослідженні, проведеному Okada et al. у однояйцевих близнюків, у яких один з близнюків курив, а інший ні, у близнюків, що курять, були гірші оцінки носогубних складок (19). Деякі інші дослідження також обговорювали несприятливий вплив куріння на складки носогубів (30), і в цілому показано, що куріння є важливим фактором, що визначає макроскопічні зморшки шкіри (31). Куріння може пошкодити механізми відновлення шкіри та впливає на оновлення позаклітинного матриксу, пригнічуючи синтез колагену й еластину (19).

Загалом рекомендується дерматологам бути активними учасниками та спонукати пацієнтів кинути палити, враховуючи вплив куріння на шкіру.

Молекулярні механізми

Дослідження in vitro дійсно показують, що екстракт тютюнового диму погіршує вироблення колагену та збільшує вироблення тропоеластину й матриксних металопротеїназ (ММП), які руйнують матриксні білки, а також провокують аномальне виробництво еластозного матеріалу. Куріння збільшує рівень ММП, що призводить до деградації колагену, еластичних волокон та протеогліканів, що свідчить про дисбаланс між біосинтезом і деградацією метаболізму сполучної тканини дерми. Активні форми кисню також беруть участь у передчасному старінні шкіри, спричиненому тютюновим димом. Поглиначі активних форм кисню покращують індукцію ММП. Таким чином, дані in vitro та in vivo вказують на те, що куріння тютюну призводить до прискореного старіння шкіри. Ці результати можуть бути корисними, щоб спонукати пацієнтів, яких більше турбує зовнішній вигляд, ніж потенційні внутрішні збитки, пов'язані з курінням, відмовитися від сигарет (32).

У ще одній своїй роботі цей автор описав молекулярні механізми, що лежать в основі ефектів старіння шкіри, індукованої тютюновими смолами. Матричні металопротеїнази, що руйнують колаген, індукуються залежно від дози екстрактом тютюнового диму, а також іншими компонентами, які запускають арилвуглеводневий рецептор (AhR) – ліганд-залежний фактор транскрипції, який опосередковує токсичність кількох забруднювачів навколишнього середовища, включаючи фотопродукти у тіло, що генерується випромінюванням UVB. Тютюновий дим містить багато нерозчинних у воді компонентів, які активують шлях AhR. Наші останні дослідження з використанням екстракту тютюну, розчинного в гексані, показують, що активація шляху AhR може відігравати роль передчасного старіння шкіри внаслідок впливу тютюнового диму.

Інші дослідники лише підтверджують роль матриксних металопротеїназ (ММП) у пошкодженні сполучної тканини шкіри, що зазнала впливу екстрактів тютюнового диму. Наприклад, Йоко Оно у своїй роботі пише: «Тютюновий дим містить понад 3800 компонентів, у тому числі численні нерозчинні у воді поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАУ), які запускають сигнальні шляхи арилвуглеводневого рецептора (AhR). Щоб проаналізувати молекулярні механізми, що беруть участь у старінні шкіри, спричиненому  тютюновим димом, ми зазнали первинних фібробластів і кератиноцитів людини впливу екстрактів тютюнового диму. Його гексанові та водорозчинні екстракти значно індукували мРНК MMP-1 як у культивованих фібробластах людини, так і в кератиноцитах залежно від дози. Щоб прояснити участь шляху AhR, ми використовували стабільну лінію клітин HaCaT з нокдауном AhR. Нокдаун AhR скасовував підвищену транскрипцію AhR-залежних генів CYP1A1/CYP1B1 та MMP-1, індуковану будь-яким із екстрактів тютюнового диму. Крім того, екстракти тютюнового диму індукували активність 7-етоксирезоруфін-O-деетилази, яка майже повністю пригнічувалася нокдауном AhR. Аналогічно обробка фібробластів інгібіторами шляху AhR, тобто флавоноїдами 3-метокси-4-нітрофлавоном і α-нафтофлавоном, блокувала експресію CYP1B1 і MMP-1. Ці дані свідчать про те, що екстракти тютюнового диму спричиняють експресію MMP-1 у фібробластах та кератиноцитах людини за допомогою активації шляху AhR. Таким чином, шлях AhR може бути патогенетично залучений до зовнішнього старіння шкіри» (33).

Вплив альтернативних продуктів

Грунтуючись на представлених вище наукових даних, можна дійти невтішного висновку, що основним винуватцем раннього старіння та зменшення ефективності процедур з омолодження є тютюнова смола і продукти її горіння. Тоді можна було б припустити, що альтернативні системи доставки нікотину, що унеможливлюють процес горіння, менш травматичні для шкіри обличчя. Проте досліджень щодо впливу електронних сигарет на стан шкіри та її раннє в'янення практично немає. Є «перші докази шкоди електронних сигарет для шкіри людини», що ґрунтуються на їх вибухонебезпеці. Йдеться про травми, але їх пов'язують із неякісною сірою продукцією, яка не відповідає технічним регламентам безпеки.

На сьогодні немає опублікованих досліджень, присвячених вивченню впливу хронічного впливу електронних сигарет на мікроциркуляцію чи перфузію. У дослідженні Рей А.С. та ін., використовуючи модель клаптя шкіри щура, досліджували токсичний мікроциркуляторний ефект, який електронні сигарети можуть мати порівняно з тютюновими сигаретами. Оцінка спинних шкірних клаптів показала значно збільшений некроз у групах парів і тютюну. Середній рівень некрозу усередині груп був таким: контроль 19,23%, пара з високою дозою 28,61%, пара із середньою дозою 35,93% і тютюнова сигарета 30,15%. Хоча групи електронних сигарет і тютюнових сигарет суттєво не відрізнялися, кожна окрема група мала значно більший некроз, ніж контрольна. Пари електронних сигарет, що містять нікотин, також токсичні для виживання шкірних клаптів, як і тютюнові сигарети (34).

У своїй роботі Smoking and its effects on the skin доктор Сьюзен Сімпкін з Нової Зеландії, окрім вже відомих наукових фактів про вплив тютюнової залежності на стан шкіри обличчя, наводить конкретні поради дерматолога «Як мені допомогти кинути палити?», серед яких згадує перехід на менш небезпечні альтернативи:

Проконсультуйтеся із сімейним лікарем. Більшість лікарів загальної практики можуть запропонувати допомогу та інформацію про те, як кинути палити.
Використовуйте заміну нікотину (пластири, що містять нікотин, жувальна гумка, льодяники, назальний спрей та/або інгалятори можуть допомогти в перші кілька тижнів). Для затятих курців або алкоголіків можуть знадобитися більш високі дози. Електронні сигарети або системи доставки нікотину – ознайомтеся з їх плюсами та мінусами (35).

Автори публікації для лікарів і медсестер-косметологів (36) зазначають: «Незалежно від того, чи контактує сигаретний дим з людьми безпосередньо чи потрапляє через їх кровотік, куріння значно впливає на шкіру, роблячи її сухою, зморшкуватою та знебарвленою. У той час як окис вуглецю знижує доступність кисню, канцерогени пошкоджують ДНК і порушують обмін клітин. Вільні радикали також порушують хімічну структуру колагену, знижуючи його гнучкість. Косметологи можуть проконсультувати пацієнтів і надати підтримку тим, хто хоче кинути палити. Це може підвищити ефективність будь-якого естетичного надаваного лікування.

Що стосується систем нагріву тютюну (СНТ), то за відсутності досліджень про їх вплив на шкіру існують непрямі ознаки більш щадного впливу. Наприклад, рівень окису вуглецю (СО, чадний газ), який спичиняє гостре кислотне голодування тканин і клітин, зв'язуючись з гемоглобіном замість кисню, на 98% нижчий, ніж у звичайних сигаретах (0,594 мг/стік vs 32,8 мг/цигарку) ( 37), що призвело до зниження рівня маркерів цих речовин в організмі (38). Оксидативний стрес також знижений порівняно з сигаретами (39), що дозволяє говорити про те, що, хоч і не будучи нешкідливими, СНТ є кращою альтернативою куріння сигарет.

Механізми, що лежать в основі цих ефектів, складні, але пацієнти повинні бути попереджені про те, що відмова від куріння збільшить ймовірність того, що естетичні процедури, такі як ін'єкції ботулінічного токсину, працюватимуть краще й ефективніше. Продовження куріння зрештою призведе до анулювання деяких естетичних процедур. Тому всім курцям слід рекомендувати кинути палити не лише для користі їхньої шкіри, але й для загального стану здоров'я.

Використання електронних сигарет у Великій Британії стрімко збільшилося протягом останніх кілька років: мабуть, ці продукти покращують відмову від куріння порівняно зі звичайними продуктами НЗТ, що, можливо, пов'язано з додатковим поведінковим компонентом цих пристроїв (40).

На жаль, на сьогодні недостатньо порівняльних досліджень про вплив на шкіру сигарет та альтернативних продуктів, проте є низка суб'єктивних факторів, які ми можемо порівняти вже зараз: температура горіння і вміст канцерогенів у димі.

Клінічний випадок

Наші спостереження, пов'язані з аналізом зміни стану шкіри після відмови від традиційних сигарет та переходу на альтернативну продукцію, дозволяють зробити висновок про те, що зниження токсичної дії на організм людини тютюнових смол і високих температур горіння сприяє покращенню стану шкіри в періоральній зоні, а також зменшенню ксерозу й еритеми в області обличчя. На прикладі нашої пацієнтки (див. рис. 1) помітні зміни кольору, еластичності, зменшення вираженості шкірних пор в області обличчя після відмови від тютюнових сигарет і переходу на альтернативні системи доставки нікотину. Зниження негативного впливу високих температур на тканини червоної облямівки губ суттєво покращило її стан за такими параметрами, як зволоженість, наповненість, однорідність кольору.

Фото: пацієнтка 45 років, стаж куріння 15 років – ДО, ПІСЛЯ – після 50 днів використання альтернативної продукції

Висновок

Таким чином, можна припустити, що перетворення способу доставки нікотину в організм дозволять знизити його згубний вплив на стан епідермісу та дерми й уповільнити процеси передчасного старіння шкіри.

Список літератури:

1. Norman RA, Rappaport M. Smoking, obesity/nutrition, sun, and the skin. InPreventive Dermatology 2011; 17–20.
2. Bernhard D1, Moser C, Backovic A, Wick G. Cigarette smoke–an aging accelerator? Exp Gerontol 2007;42(3):160–5.
3. Sitas F, Yu XQ, O’Connell DL, Blizzard L, Otahal P, Newman L, et al. The relationship between basal and squamous cell skin cancer and smoking related cancers. BMC Res Notes 2011;4:556.
4. Silverberg JI1, Ratner D2. Associations of non-melanoma skin cancer and melanoma, extra-cutaneous cancers and smoking in adults: a US population-based study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29(7):1389–97.
5. Henderson MT, Kubo JT, Desai M, David SP, Tindle H, Sinha AA, et al. Smoking behavior and association of melanoma and nonmelanoma skin cancer in the Women‘s Health Initiative. J Am Acad Dermatol 2015;72(1):190–1.e3.
6. Song F, Qureshi AA, Gao X, Li T, Han J. Smoking and risk of skin cancer: a prospective analysis and a meta-analysis. Int J Epidemiol 2012;41(6):1694–705.
7. Ortiz A, Grando SA. Smoking and the skin. Int J Dermatol 2012;51(3):250–62.
8. Firooz A, Sarhangnejad R, Davoudi SM, Nassiri-Kashani M. Acne and smoking: is there a relationship? BMC Dermatol 2005;5:2.
9. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems 10th Revision. Version:2015. World Health Organization
10. Iida et al, Mechanisms Underlying Cerebrovascular Effects of Cigarette Smoking in Rats In Vivo, American Heart Association Journal, August 1998, p. 1656–1665
11. The Royal College of Physicians' new report, 'Nicotine without smoke: tobacco harm reduction' // https://www.rcplondon.ac.uk/news/promote-e-cigarettes-widely substitutesmoking-says-new-rcp-report
12. Ishiwata T, Seyama K, Hirao T, Shimada K, Morio Y, Miura K, et al. Improvement in skin color achieved by smoking cessation. Int J Cosmet Sci 2013;35(2):191–5. [PubMed] [Google Scholar]
13. Cho YH, Jeong DW, Seo SH, Lee SY, Choi EJ, Kim YJ, et al. Changes in skin color after smoking cessation. Korean J Fam Med 2012;33(2):105–9.
14. Shah BK, Nepal AK, Agrawal M, Sinha AK. The effects of cigarette smoking on hemoglobin levels compared between smokers and non-smokers. Sunsari Technical College Journal 2012;1(1):42–4.
15. Unsal E, Paksoy C, Soykan E, Elhan AH, Sahin M. Oral melanin pigmentation related to smoking in a Turkish population. Community Dent Oral Epidemiol 2001;29(4):272–7.
16. Yerger VB, Malone RE. Melanin and nicotine: A review of the literature. Nicotine Tob Res 2006;8(4):487–98.
17. Sandby-Møller J, Poulsen T, Wulf HC. Epidermal thickness at different body sites: relationship to age, gender, pigmentation, blood content, skin type and smoking habits. Acta Derm Venereol 2003;83(6):410–3.
18. Knuutinen A, Kallioinen M, Vähäkangas K, Oikarinen A. Smoking and skin: a study of the physical qualities and histology of skin in smokers and non-smokers. Acta Derm Venereol 2002;82(1):36–40.
19. Okada HC, Alleyne B, Varghai K, Kinder K, Guyuron B. Facial changes caused by smoking: a comparison between smoking and nonsmoking identical twins. Plast Reconstr Surg 2013;132(5):1085–92.
20. Yazdanparast, Taraneh et al. "Cigarettes Smoking and Skin: A Comparison Study of the Biophysical Properties of Skin in Smokers and Non-Smokers." Tanaffos vol. 18,2 (2019): 163-168.
21. Sørensen LT, Zillmer R, Agren M, Ladelund S, Karlsmark T, Gottrup F. Effect of smoking, abstention, and nicotine patch on epidermal healing and collagenase in skin transudate. Wound Repair Regen 2009;17(3):347–53.
22. Pavlou P, Rallis M, Deliconstantinos G, Papaioannou G, Grando SA. In-vivo data on the influence of tobacco smoke and UV light on murine skin. Toxicol Ind Health 2009;25(4–5):231–9.
23. Zoumpliou V, Stamatiadi M, Vassiliadis C, Rallis M, Papaioannou GT, Liakos S, et al. Effect of Cigarette Smoke on Diabetic Skin and Protection with Topical Administration of Pinus halepensis Extract. American Journal of Plant Sciences 2014;5(26):3964.
24. du Plessis J, Stefaniak A, Eloff F, John S, Agner T, Chou TC, et al. International guidelines for the in vivo assessment of skin properties in non-clinical settings: Part 2. transepidermal water loss and skin hydration. Skin Res Technol 2013;19(3):265–78.
25. Sørensen LT, Jørgensen S, Petersen LJ, Hemmingsen U, Bülow J, Loft S, et al. Acute effects of nicotine and smoking on blood flow, tissue oxygen, and aerobe metabolism of the skin and subcutis. J Surg Res 2009;152(2):224–30.
26. Heinrich U, Neukam K, Tronnier H, Sies H, Stahl W. Long-term ingestion of high flavanol cocoa provides photoprotection against UV-induced erythema and improves skin condition in women. J Nutr 2006;136(6):1565–9.
27. Jung YC, Kim EJ, Cho JC, Suh KD, Nam GW. Effect of skin pH for wrinkle formation on Asian: Korean, Vietnamese and Singaporean. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013;27(3):e328–32.
28. Hillebrand GG, Liang Z, Yan X, Yoshii T. New wrinkles on wrinkling: an 8-year longitudinal study on the progression of expression lines into persistent wrinkles. Br J Dermatol 2010;162(6):1233–41.
29. Farage MA, Miller KW, Elsner P, Maibach HI. Intrinsic and extrinsic factors in skin ageing: a review. Int J Cosmet Sci 2008;30(2):87–95.
30. Beer GM, Manestar M, Mihic-Probst D. The causes of the nasolabial crease: a histomorphological study. Clin Anat 2013;26(2):196–203.
31. Leung WC, Harvey I. Is skin ageing in the elderly caused by sun exposure or smoking? Br J Dermatol 2002;147(6):1187–91.
32. Akimichi Morita "Tobacco smoke causes premature skin aging", J Dermatol Sci, 2007
33. Y. Ono et al. "Role of the aryl hydrocarbon receptor in tobacco smoke extract-induced matrix metalloproteinase-1 expression", Exp Dermatol 2013
34. Rau AS, Reinikovaite V, Schmidt EP, Taraseviciene-Stewart L, Deleyiannis FW. Electronic Cigarettes Are as Toxic to Skin Flap Survival as Tobacco Cigarettes. Ann Plast Surg. 2017
35. Dr Susan Simpkin, Medical Registrar, Waikato Hospital, Hamilton, New Zealand, 2010. Updated by Hon Assoc Prof Amanda Oakley, Dermatologist, Waikato Hospital, Hamilton, New Zealand, November 2016. Smoking and its effects on the skin
36. Graham F Cope. Smoking and skin ageing: how aesthetic nurses can identify and prevent damage, 2013. Journal of Aesthetic Nursing 2(7):328-332
37. Jean-Pierre Schaller et al., Evaluation of the Tobacco Heating System 2.2. Part 2: Chemical composition, genotoxicity, cytotoxicity, and physical properties of the aerosol, Regulatory Toxicology and Pharmacology, Volume 81, Supplement 2, 2016, Pages S27–S47
38. Frank Lüdicke, MD, et al. Reduced Exposure to Harmful and Potentially Harmful Smoke Constituents With the Tobacco Heating System 2.1, Nicotine & Tobacco Research, Volume 19, Issue 2, 1 February 2017, Pages 168–175, https://doi.org/10.1093/ntr/ntw164
39. Lüdicke et al. Effects of Switching to the Menthol Tobacco Heating System 2.2, Smoking Abstinence, or Continued Cigarette Smoking on Clinically Relevant Risk Markers: A Randomized, Controlled, Open-Label, Multicenter Study in Sequential Confinement and Ambulatory Settings (Part 2). Nicotine & Tobacco Research. 20. 10.1093/ntr/ntx028.
40. Taskila, T., MacAskill, S., Coleman, T. et al. A randomised trial of nicotine assisted reduction to stop in pharmacies - the redpharm study. BMC Public Health 12, 182 (2012). https://doi.org/10.1186/1471-2458-12-182